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Francisco Olivera (mAbxience), sobre la caracterización del producto: “Es piedra angular del desarrollo, fabricación y comercialización de un biosimilar”

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En el marco de la II Jornada Nacional de Biosimilares- Biosimilares: evidencia y eficiencia, organizada por la Asociación Española de Biosimilares BioSim, Franciso Olivera, Operation Manager de mAbxience, compañía biotecnológica internacional establecida en nuestro país en 2009 y especializada en investigación, desarrollo, fabricación y comercialización global de anticuerpos monoclonales biosimilares para el tratamiento y la prevención de enfermedades en diferentes áreas terapéuticas, ha llevado a cabo una intervención sobre la visión de la compañía alcanzada en 2018, tras diez años en el proyecto de desarrollo, fabricación y comercialización de biosimilares. Y, además, “poder transmitir todas las herramientas que vamos generando a lo largo de las fases de desarrollo y fabricación de un medicamento de estos, para controlar la seguridad y la eficacia del medicamento. Para nosotros son dos pilares fundamentales que nos acompañan desde el momento en el que decidimos qué molécula vamos a salir a desarrollar y fabricar y, desde luego, que nos acompañan a lo largo de todo el ciclo de vida de un proyecto”, ha afirmado.

Seguridad y eficacia: dos pilares fundamentales que nos acompañan desde el momento en el que decidimos qué molécula vamos a salir a desarrollar y fabricar y, desde luego, que nos acompañan a lo largo de todo el ciclo de vida de un proyecto

¿Qué herramientas van apareciendo desde la caracterización del producto de referencia, hasta el último ejercicio de biosimilaridad que realiza la compañía?
Un aspecto importante que ha explicado Olivera durante su ponencia han sido el referente a las herramientas que van apareciendo desde la caracterización del producto de referencia, hasta el último ejercicio de biosimilaridad que realiza la compañía antes de lanzar al mercado un medicamento, el cual “es el cierre, el broche de oro en el cual demostramos que todo ese proceso de desarrollo y fabricación, no sólo es un proceso robusto y consistente que lo tenemos controlado, sino que además, obtenemos un medicamento equivalente al producto de referencia que nos propusimos inicialmente“; ha manifestado.

Se trata de un proyecto que típicamente lleva de cuatro a siete años, según ha expuesto Olivera, y “donde se invierten un montón de recursos, un montón de esfuerzo, pero también se genera mucho conocimiento y hay mucha innovación en el desarrollo de estos biosimilares“. Y ha añadido que “algo que hemos aprendido en estos diez años es que nosotros trabajamos sobre una plataforma tecnológica, esto es una decisión estratégica que hemos identificado, que es poder enfocarnos en un nicho que nos hace fuertes y potentes, en este caso en los anticuperpos monoclonales. Y nos permite poner todos los recursos y todas las cabezas de I+D en un tipo de medicamento, lo cual nos da una ventaja competitiva sobre lo que sería una estrategia alternativa de enfocarnos en distintos tipos de medicamentos“. De este modo, ha querido destacar que la especialización es un factor determinante para la compañía a la hora de encarar el desarrollo y la comercialización de un biosimilar.

Se invierten un montón de recursos, un montón de esfuerzo, pero también se genera mucho conocimiento y hay mucha innovación en el desarrollo de estos biosimilares

Importancia de la caracterización del producto
La caracterización del producto ha sido otro de los factores que ha explicado Olivares durante su exposición, y algo en lo que se ha hecho hincapié de manera general a lo largo de toda la jornada, ya que “es piedra angular y fundamental del desarrollo, fabricación y comercialización de un biosimilar“. Dicha caracterización consiste en conocer en profundidad las características físico-químicas, biológicas y funcionales de un medicamento.

Otro aspecto que ha destacado ha sido que durante este período de cuatro a siete años, cabe señalar que “estamos desarrollando un producto para ser fabricado industrialmente, como personas, como profesionales y como organización, nosotros asumimos una responsabilidad, que nos la tomamos muy en serio, de poder garantizar el suministro de los medicamentos que nosotros registramos en distintos territorios”; y ha añadido que “cuando nosotros salimos a registrar un medicamento en cualquier territorio, es porque lo hacemos con la convicción de que vamos a poder garantizar el suministro de ese medicamento”. Con esta afirmación ha dejado claro que la eficiencia que la compañía se exige en sus procesos de fabricación, tiene que ver con esta garantía de suministro.

Caracterización del producto: conocer en profundidad las características físico-químicas, biológicas y funcionales de un medicamento

Continuando con la caracterización del producto de referencia, ha indicado que en la horquilla de los cuatro a los siete años, un mínimo de 12 a 18 meses los invierten exclusivamente en conocer el medicamento de referencia. “Hoy, en el S. XXI, la batería analítica que tenemos para caracterizar una molécula es única y cambia semestre a semestre“. Y ha remarcado algo poco frecuente en ponencias y presentaciones, “algo que hemos aprendido mucho sobre todo con las agencias regulatorias, con partners, es la importancia de no sólo conocer todos los atributos físico-químicos y biológicos de la molécula, sino poder entender su relación con su funcionalidad“. Y ha afirmado que en tener ese conocimiento es donde radica el mayor valor añadido del desarrollo de un biosimilar, “porque conociendo esto, vamos a tener una potencia para desarrollar luego y enfrentar todos los problemas que aparezcan a lo largo de un desarrollo de un medicamento, única“.

¿Qué implica este hecho desde el punto de vista práctico? “Implica ir a las farmacias, conseguir muchos lotes del medicamento de referencia, abrirlo en el laboratorio y empezar a estudiarlo. Es tan práctico como eso”. 

“Hoy, en el S. XXI, la batería analítica que tenemos para caracterizar una molécula es única y cambia semestre a semestre”

El siguiente paso es “poner a nuestra gente en el laboratorio con una pipeta en la mano y y empezar a trabajar“, según ha afirmado. “La tecnología de ADN recombinante, que tan vistosa fue en décadas pasadas, hoy en día ha avanzado muchísimo pero deja de ser tan vistosa. Pero, desde luego, que nosotros conocemos la secuencia de aminoácidos de ese medicamento de referencia. Conocer el 100% de esa secuencia hoy es fácil y rápido“, a diferencia de lo que sucedía en torno a 2003 y 2004. “Hoy en día, podría nombrar por lo menos tres métodos analíticos para secuenciar el 100% de esa molécula. Hoy sí podemos certificar que conocemos al 100% la secuencia de esos aminoácidos. A partir de ello, por ingeniería reversa podemos generar la secuencia genética que codifique para esa molécula y, desde luego, existen muchas técnicas para meter esos genes dentro del cromosoma del sistema de producción. En este caso utilizamos células CHO, que son células de ovario de hámster chino “. El uso de estas células fue una de las primeras decisiones estratégicas que tomó la compañía, pensando en la seguridad y en la eficacia. De hecho, según ha afirmado, el 80% de los medicamentos biológicos recombinantes, fabricados en células de mamíferos, se hacen en esta línea celular, “es decir, que está probada en el mercado su seguridad, su estabilidad genética, la seguridad respecto de  inmunogenicidad y su perfil de impureza”. Esto demuestra que las pequeñas grandes decisiones que se van tomando a lo largo del proceso siempre impactan y se hacen pensando en la seguridad del medicamento.

Hoy sí podemos certificar que conocemos al 100% la secuencia de esos aminoácidos. A partir de ello, por ingeniería reversa podemos generar la secuencia genética que codifique para esa molécula y, desde luego, existen muchas técnicas para meter esos genes dentro del cromosoma del sistema de producción. En este caso utilizamos células CHO, que son células de ovario de hámster chino”

La etapa de selección del clon ganador
Olivera también ha explicado la etapa de selección del clon ganador, “esas células a las cuales nos metimos en el cromosoma y le hemos insertado estos genes, debemos seleccionar una que cumpla con varios requisitos“. En esta fase, la compañía ha afirmado ser muy exigente, “porque tenemos que pensar en eficiencia industrial, en la garantía de suministro y, desde luego, en la calidad de esa molécula, pero entendiendo la calidad como los atributos que me van a garantizar la funcionalidad de la que hablamos e identificamos al comienzo de la presentación“, ha afirmado. Por lo tanto, la elección se basa en un clon que exprese mucho, para que industrialmente sea eficiente, que cumpla con dichos atributos de calidad, que la célula sea estable genéticamente, segura desde el punto de vista viral y que tenga un perfil de impurezas que sea controlable. Con respecto a las células CHO, ha manifestado que “en la industria está muy demostrada su seguridad viral, es decir, que no hay vestigios o contaminaciones virales endógenas, se conoce el perfil de impurezas, que puede llevar a luego arrastrarse durante el proceso de fabricación, y se sabe que son unas células estables genéticamente.”. En cuanto a los atributos de calidad y productividad, tienen más que ver con la necesidad específica que se precisa de la molécula.

Olivera, sobre la etapa de selección del clon ganador: “Tenemos que pensar en la eficiencia industrial, en la garantía de suministro y, desde luego, en la calidad de esa molécula”

El siguiente paso, una vez que se cuenta con una célula productora que cumple con todo esto, llegan las etapas de desarrollo upstream & downstream. “El upstream es todo lo que tiene que ver con el cultivo celular, todo lo que sea manipular el organismo vivo modificado genéticamente“, ha explicado. “Y el downstream es toda la purificación, la extracción del anticuerpo“. A lo largo de este desarrollo, hay varios hitos o herramientas que la compañía va generando para poder garantizar tanto la seguridad como la eficacia del medicamento.

Desde el punto de vista del uso de medios de cultivo, “hoy en día trabajamos, y es una decisión estratégica de la compañía, con medios libres de derivado de animal. Esto es una tendencia mundial que, es muy fácil decirlo, pero hace diez o 15 años, pensar en cultivar células de mamífero in vitro, industrialmente sin utilizar suero fetal bovino, o este tipo de aditivos que venían de derivados de animal, era impensable“. La tecnología actual permite a las compañías trabajar con medios 100% libres de derivados de animal. Esto es un cambio radical desde el punto de vista de seguridad para la fabricación de medicamentos biológicos que utilizan sistemas de mamíferos para su expresión. También son químicamente definidos, “es decir, que conocemos cualitativamente y cuantitativamente los ingredientes que hay dentro de esos caldos de cultivo. Esto nos da un control, desde el punto de vista de fabricación, muy potente“.

“El upstream es todo lo que tiene que ver con el cultivo celular, todo lo que sea manipular el organismo vivo modificado genéticamente. Y el downstream es toda la purificación, la extracción del anticuerpo”.

A nivel proceso, Olivera ha destacado la caracterización del proceso. Y ha hablado de la relación de todos los atributos de calidad de la molécula con su funcionalidad. “Cerrando ese círculo entre parámetro crítico de proceso, atributo de calidad, que conozco cómo impacta en la funcionalidad, nos da a nosotros la herramienta de control del proceso de fabricación“. Y ha expuesto que “es lo que nos permite en todo momento conocer lo que está pasando y evaluar la criticidad de cualquier situación, evento o desviación que tengamos, así también como para mostrar y definir el espacio de diseño de un proceso de fabricación”.

Desde el punto de vista de la purificación, ha hecho mención a su trabajo con una línea celular de origen murino, célula de mamífero animal, “entonces, las guías y las normativas nos exigen demostrar que tenemos en el proceso de fabricación capacidad de remover cualquier contaminación potencial de un virus“. Es decir, que si un virus infectó esas células a lo largo del proceso de fabricación, tendría posibilidad de removerlo. “Todos los lotes de fabricación se implementan, como mínimo, dos etapas: una de inactivación y otra de retención de potenciales partículas virales que puedan venir arrastradas de ese cultivo celular”. Esto es parte del desarrollo de la purificación de un anticuerpo.

Todos los lotes de fabricación se implementan, como mínimo, dos etapas: una de inactivación y otra de retención de potenciales partículas virales que puedan venir arrastradas de ese cultivo celular”

Bancos celulares
Con respecto a los bancos celulares, y pensando nuevamente en la seguridad, Olivares ha afirmado que “hoy está muy bien delineado y detallado qué se exige, qué se tiene que controlar desde el punto de vista de seguridad en un banco celular”. Y ha hablado de una batería analítica muy poderosa con la cual la empresa demuestra que esa “semilla” con la cual inicia cada lote de fabricación está perfectamente controlada e identificada.

“Hoy está muy bien delineado y detallado qué se exige, qué se tiene que controlar desde el punto de vista de seguridad en un banco celular”

Una vez que se tiene un proceso de fabricación, aún es parte del desarrollo productivo lo que se conoce como el escalado y la fabricación GMP (de Buenas Prácticas de Manufactura). “Esto es un proceso de base científica muy potente, y la mejor evidencia que tenemos en nuestro caso, en la planta que tenemos en León, es que de los 40 operarios que tenemos trabajando, tenemos 12 con dos doctorados, tenemos 12 biotecnólogos, ocho biólogos, tres farmaceúticos. Esos son los operarios que están fabricando y trabajando en esa planta de producción. Tiene que ver con que es un proceso de base científica y tecnológica muy fuerte”. 

Durante este ejercicio de escalado, la compañía también implementa muchas tencologías y genera una alta cantidad de información que le permiten trabajar siempre sobre los dos pilares de seguridad y eficacia. “Seguridad de eliminar el riesgo de contaminación cruzada. Hoy existen tecnologías de un sólo uso que son básicamente bolsas, contenedores, incluso biorreactores de hasta 2.000 litros que son totalmente desechables. Es decir, que todo lo que está en contacto con un organismo vivo, se descarta“.

Sobre las Buenas Prácticas de Manufactura: “Esto es un proceso de base científica muy potente, y la mejor evidencia que tenemos en nuestro caso, en la planta que tenemos en León, es que de los 40 operarios que tenemos trabajando, tenemos 12 con dos doctorados, tenemos 12 biotecnólogos, ocho biólogos, tres farmacistas. Esos son los operarios que están fabricando y trabajando en esa planta de producción. Tiene que ver con que es un proceso de base científica y tecnológica muy fuerte”. 

Además, ha explicado que estos procesos también sufren una validación, “siguiendo todas las guías que hay en el mundo, y es un proceso tortuoso, donde hemos madurado y aprendido mucho de la mano de las agencias regulatorias“.

Por último, ha expuesto que hay un gran desarrollo y mucha tecnología puesta en el llenado aséptico y el producto final. “Todo lo anterior es para fabricar el granel. Esto luego se tiene que transformar en un producto terminado, listo para ser aplicado en el paciente. Aquí también tenemos mucha tecnología puesta, es parte del desarrollo y, aquí sí, sobre todo nos preocupa la seguridad del medicamento. Todo lo que sea compatibilidad química, todos los materiales que entran en contacto con nuestro medicamento, son muy importantes“. Y ha concluido exponiendo que: “todo esto se cierra con el famoso ejercicio de similaridad, que este ejercicio nos acompaña, fue el primer paquete de información y batería analítica que generamos al comienzo del proyecto, nos fue acompañando todo el proceso y retroalimentando, y cierra el proceso cuando, después de haber hecho lotes a escala industrial y comercial, podemos volver a verificar que en ningún momento nos apartamos del camino de obtener una molécula con los atributos de calidad y, por ende, con la funcionalidad correcta“.
..Flor Cid