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VISTA, el punto de control inmunitario en cáncer de páncreas que frena la resistencia al tratamiento

..Cristina Cebrián.
James Allison, uno de los padres de la inmunoterapia que ganó el premio Nobel de Medicina 2018, sigue sumando logros. Esta vez, el equipo que lidera junto a la doctora Padmanee Sharma, del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos), ha logrado identificar un nuevo objetivo potencial de inmunoterapia en cáncer de páncreas.

La relevancia de este estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, se encuentra en que hasta ahora ese objetivo había resultado resistente al tratamiento con medicamentos efectivos frente a una variedad de otros tipos de cáncer. Ahora, los investigadores han encontrado una sobreexpresión del punto de control inmunitario VISTA en células inmunes, especialmente las llamadas macrófagos, que infiltraban tumores pancreáticos.

Dra. Sharma: “Hay que hacer más investigaciones para comprobar si podemos encontrar otros objetivos para estas células positivas VISTA”

La Dra. Sharma, profesora de Medicina oncológica genitourinaria e Inmunología, explica que “existen muchos anticuerpos para bloquear VISTA en desarrollo clínico”. Además, la coautora insiste en la importancia de hacer más investigaciones “para comprobar si podemos encontrar otros objetivos para estas células positivas VISTA”.

Análisis de genes inhibidores
El cáncer de páncreas es uno de los más letales que existen y los actuales inhibidores que bloquean los puntos de control PD-1 y CTLA-4 en células T resultan infectivos para este tipo de tumores. Además, la tasa de supervivencia a cinco años para pacientes con cáncer de páncreas es del 7% e incluso menor. Por todo ello, el equipo de investigadores del MD Anderson se propuso arrojar algo de luz sobre la infiltración de células inmunitarias y la expresión de los puntos de control inhibidores a través de la comparación de tumores de páncreas con el melanoma, que es el más vulnerable al bloqueo del punto de control inmunitario.

La tasa de supervivencia a cinco años para pacientes con cáncer de páncreas es del 7% e incluso menor

Para ello, primero analizaron la expresión de nueve genes inhibidores en 23 tumores pancreáticos no tratados y extirpados. Así, encontraron que los resultados dividían a los pacientes en dos grupos. Por un lado, 11 de ellos presentaron una alta expresión de genes inhibidores y, por otro, 12 obtuvieron una baja expresión. Éstos últimos tuvieron una mediana de supervivencia de 37 meses frente a los 20 meses que obtuvieron los pacientes del primer grupo; lo que indica un posible impacto inmunológico en la supervivencia general.

Células malignas y estroma
Los tumores en cáncer de páncreas llevan implícita una alta densidad de estroma, una mezcla de componentes extracelulares y células no cancerosas. Se trata de un componente que impide que los medicamentos contra el cáncer lleguen a sus objetivos. Además, las células estromales secretan factores que realmente ayudan a que los tumores crezcan.

Después de analizar 29 tumores pancreáticos no tratados y 44 melanomas no tratados, encontraron una mayor penetración de células T inmunes que atacan el melanoma

Los científicos compararon esa densidad de estroma con la del melanoma, que es mucho más baja, y observaron que los tumores pancreáticos se componen de un 30% de células malignas y un 70% de estroma, mientras que estas proporciones se dieron la vuelta en el melanoma. La investigadora Sharma explica que “en el melanoma existe un área grande de células malignas rodeadas por una capa delgada de estroma, mientras que en cáncer de páncreas, se encuentra una combinación de células cancerígenas y estroma”.

Por otro lado, después de analizar 29 tumores pancreáticos no tratados y 44 melanomas no tratados, encontraron una mayor penetración de células T inmunes que atacan el melanoma, así como niveles más altos de células que expresan las moléculas de punto de control inhibitorias PD-1 y su ligando activador PD-L1, que son atacados por inhibidores para tratar el melanoma. Sin embargo, los tumores pancreáticos tenían una expresión mucho mayor de VISTA. 

Las células estromales podrían mantener a las células T fuera de las células cancerosas

Cerca de un tercio de los tumores pancreáticos tenían una penetración de células T aproximadamente igual a la encontrada en melanoma, pero se concentraron principalmente en el estroma de los tumores, en lugar de las células malignas, mientras que se distribuyeron uniformemente entre las células cancerosas y el estroma en el caso del melanoma.

Para los investigadores del MD Anderson esto tiene sentido ya que en cáncer de páncreas hay mucha más cantidad de estroma que células malignas en el tumor. Para Sharma esto es así porque “es cómo está creciendo el tumor”. Para el investigador Allison las células estromales podrían mantener a las células T fuera de las células cancerosas.

Dra. Sharma: Los siguientes pasos serán explorar nuevas terapias combinadas para aumentar la infiltración de células T, usando el punto de inhibición CTLA-4 además de un anticuerpo VISTA frente a los macrófagos”

Tras esta investigación, los siguientes pasos serán “explorar nuevas terapias combinadas para aumentar la infiltración de células T, usando el punto de inhibición CTLA-4 además de un anticuerpo VISTA frente a los macrófagos”, concluye la Dra. Sharma.

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