Una investigación internacional liderada por el grupo del doctor del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto UAM-CSIC, José María Almendral del Río, con la colaboración del profesor de la Universidad de Burdeos (Francia), Michael Kann, han demostrado los efectos reguladores que ejerce el ciclo celular en los procesos de ensamblaje y maduración de un virus de mamíferos.
El ciclo vital de los virus está íntimamente relacionado con la fisiología de las células a las que infecta, de hecho, la replicación del genoma y la división de las células eucariotas (todas las células de un organismo vivo que poseen una membrana que las recubre y protege del ambiente exterior) están regulados a través de una compleja red de mecanismos que configuran el ciclo celular, que a su vez restringe y condiciona la infección de los virus. Es por esta razón por la que muchas familias de virus codifican factores que estimulan, ajustan o detienen, la progresión de las células de sus hospedadores a través del ciclo celular. Estas acciones benefician en general la replicación y la expresión del genoma de los virus, pero hasta ahora se desconocía la relación del ciclo celular con el ensamblaje y la maduración de las partículas de virus.
Para abordar esta cuestión fundamental de la biología de los virus eucariotas, los investigadores, cuyo trabajo se publica en PLoS Pathogens, escogieron el parvovirus diminuto de ratón (MVM), perteneciente a una familia de virus patógenos para un amplio rango de mamíferos incluidos los humanos, pero que son de “gran interés” biomédico por su uso como vectores en terapia génica y como potenciales agentes anticáncer.
En este sentido, los investigadores han descubierto que cuando el parvovirus MVM infecta células de ratón o humanas, el ciclo vital del virus se vincula de una forma íntima con el de la célula y avanza en sus etapas principales, acompasadamente a la progresión por las fases G1-S-G2 del ciclo celular.
Un mecanismo central para el engranaje entre ambos ciclos (virus-célula) lo han encontrado los investigadores en el transporte a través del complejo del poro nuclear (NPC) de las proteínas que forman la cápsida del virus (llamadas VPs), el cual se produce solamente en la fase S del ciclo celular cuando estas proteínas se han ensamblado en trímeros fosforilados.
A tenor de los resultados obtenidos, estos cuestionan un “dogma importante” de la biología de este tipo de virus, que no es otra que la asunción de que la replicación de su genoma ocurre en la fase S del ciclo celular y es necesaria para la síntesis de proteínas víricas.
En concreto, esta investigación demuestra que las proteínas del virus y su ensamblaje en cápsidas se completa varias horas antes de la replicación del genoma, la cual sólo acontece una vez que el virus ha bloqueado la transición S/G2 del ciclo celular. Además, los investigadores han abordado también las consecuencias que implica alterar este acoplamiento de los ciclos vitales virus-célula mediante señales diversas.
Los resultados experimentales demuestran que cuando se bloquea la progresión del ciclo celular en células previamente infectadas, se altera específicamente la translocación al núcleo de los trímeros de VPs fosforilados. Esto provoca una acumulación citoplasmática equivocada de las cápsidas, lo que impide la maduración del virus y resulta en una infección abortiva. Este bloqueo en el transporte nuclear de las VPs no afecta a las proteínas no-estructurales ni a la replicación del genoma del virus, que sigue ocurriendo una vez las células son arrestadas en S/G2.
La estricta regulación ejercida por el ciclo celular sobre el transporte hacia el núcleo de las proteínas que forman la cápsida del MVM es un proceso clave del tropismo de los parvovirus hacia células proliferativas y tumorales.
Este descubrimiento podría contribuir a combatir las enfermedades severas asociadas a las infecciones por este tipo de virus; desvelar mecanismos de persistencia de virus en tejidos no proliferativos; y fundamentar una utilización más extensa de los parvovirus en terapias biológicas anticáncer.
En una perspectiva más amplia, según los expertos, este trabajo puede también ayudar a comprender la regulación celular del ensamblaje de otros virus eucariotas, y a más largo plazo contribuir al desarrollo de terapias antivirales basadas en el control del ciclo celular.
..Redacción
