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Nuevo descubrimiento acerca del proceso molecular en trastornos de depresión y adicción

30 de mayo, 2016
mecanismo moleculas

Cuando las células nerviosas tienen que comunicarse entre sí en el cerebro, está implicada la liberación de pequeñas moléculas de señalización, denominadas neurotransmisores, que actúan como mensajeros químicos en puntos específicos de contacto entre las células nerviosas, llamadas sinapsis. El neurotransmisor liberado está vinculado y es registrado por los receptores en la superficie de la célula nerviosa receptora. Esto, a su vez, desencadena una señal que se envía a otras células nerviosas. Se sabe que los circuitos del cerebro que utilizan los neurotransmisores noradrenalina, dopamina, GABA y serotonina juegan un papel importante en el estado de ánimo, la recompensa y el bienestar mental, y también tienen un papel clave en trastornos mentales como la adicción y la depresión.

Después de la liberación de neurotransmisores entre las células nerviosas, deben ser retirados de nuevo para finalizar la señal. Esto lo hace una familia de proteínas transportadoras que funcionan como aspiradoras moleculares en la membrana celular, desde donde bombean el neurotransmisor de vuelta a la célula nerviosa para su posterior reutilización. Este transporte es de gran importancia para la señalización entre las células nerviosas, pero ocurre de manera relativamente lenta.

Un proyecto de colaboración entre los investigadores del Departamento de Biología Molecular y Genética, del Departamento de Medicina Clínica y el Departamento de Química, ha permitido explicar lo que ocurre en el paso crucial y limitante en el proceso de transporte de neurotransmisores como la serotonina, noradrenalina, GABA y dopamina, que son todos transportados por las proteínas relacionadas con el mismo mecanismo.

Proceso de transporte complejo y consumidor de energía
El transporte de neurotransmisores solubles en agua a través de una membrana celular con alto contenido en grasa, es un proceso complejo que presenta el mismo desafió que mezclar agua con aceite. El proceso también consume mucha energía, dado que las proteínas transportadoras tienen que actuar en contra de un gradiente químico de neurotransmisores ya acumulados dentro de la célula.

La fuerza impulsora detrás de este proceso de bombeo del neurotransmisor proviene de iones de sodio que siguen al neurotransmisor, pero que pasan de una alta concentración fuera de la célula a una concentración muy baja dentro de la célula. Esto significa que el proceso de bombeo se acciona por el co-transporte de iones de sodio. Por la misma razón, es esencial que el proceso de transporte no se cortocircuite porque los iones sodio sean transportados sin un neurotransmisor, o mediante cualquier otra forma por la que se pierdan iones.

Por tanto, la primera tarea del transportador del neurotransmisor es unir una molécula neurotransmisora desde el exterior de la célula nerviosa a dos iones de sodio en un sitio de unión en el centro de la proteína. Cuando están en su lugar, el transportador puede realizar un movimiento dramático, que cierra el sitio de unión del exterior de la célula nerviosa y abre una apertura hacia el interior de la célula nerviosa por la que el neurotransmisor y el sodio son liberados.

Para permitir que el transportador exponga su sitio de unión al exterior de la célula nerviosa de nuevo para llevar a cabo una nueva ronda de transporte, debe, sin embargo, en primer lugar hacer un movimiento opuesto, es decir, de una orientación interna a una orientación hacia el exterior, pero ahora sin neurotransmisor ni iones de sodio.

Este cambio es el factor regulador por el que el transportador de serotonina funciona y es de gran importancia para la duración de la señal del neurotransmisor. En otras palabras, el transportador tiende a permanecer en este estado orientado hacia el interior, y sustancias como la anfetamina y el éxtasis trabajan “secuestrando” al transportador exactamente en este estado y hace que se ejecute a la inversa, haciendo que de repente y sin control se liberen neurotransmisores en lugar de eliminarse.

Cómo se mueven los transportadores sin iones ni neurotransmisor
Al resolver la estructura molecular de una proteína estrechamente relacionada con estos transportadores de neurotransmisores, que es capturada durante el movimiento inverso desde el interior hacia el exterior, ahora está claro cómo el transportador resuelve el problema de movimiento sin los iones de sodio y un neurotransmisor.

Un elemento localizado y conservado en su totalidad de los transportadores de esta familia está haciendo una rotación que sitúa a este elemento en un compartimento vacío que imposibilita la unión con los neurotransmisores y distorsiona los puntos de unión de los iones de sodio.

Los experimentos bioquímicos y simulaciones por ordenador demuestran que esto permite que el transportador vuelva al estado de orientación hacia el exterior y que al mismo tiempo no se una a los iones de sodio hasta que el elemento girado no vuelva a girarse. De este modo, el transportador sólo utiliza sodio en el proceso de avance y no durante la inversión de este proceso.

Por otra parte, los investigadores han demostrado que si este elemento giratorio se cambia muy ligeramente, el transportador no funcionará correctamente y no será capaz de realizar su función.

Esta nueva comprensión del mecanismo de los transportadores de neurotransmisores abre la puerta a mejores oportunidades para el tratamiento de la depresión, la sobredosis y la adicción, dado que ahora entendemos mejor cómo lo hacen los productos farmacéuticos y medicamentos, como los antidepresivos, el éxtasis y la cocaína, que se unen a estos transportadores en distintos estados para asegurar el efecto correcto.
..Susana Calvo