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Nueva diana terapéutica para la enfermedad de Crohn

26 de septiembre, 2016
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La investigación del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) identifica una prometedora nueva diana para futuros fármacos para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). El estudio, publicado en Cell Reports, también indica que otra proteína, la proteína quinasa C (PKC) λ / ι, puede servir como un biomarcador de la gravedad de la EII.

El intestino está protegido por células especializadas, llamadas células de Paneth, que secretan péptidos antimicrobianos“, dijo Jorge Moscat, Ph.D., director adjunto y profesor en el Centro de Cáncer designado por el NCI y autor principal del artículo. “Hemos observado que el mantenimiento de un número normal de células de Paneth requiere PKC λ / ι, y que la cantidad de PKC λ / ι disminuye a medida que la EII empeora. También descubrimos una manera de prevenir la pérdida de células de Paneth – inhibiendo una proteína llamada EZH2, lo que podría ser una nueva estrategia terapéutica para la EII“.

La EII, que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, afecta a 1,4 millones de personas en EE.UU. Estas enfermedades crónicas son a menudo debilitantes, ya que causan dolor abdominal y diarrea de forma impredecible. Dado que los medicamentos actuales sólo ayudan a controlar los síntomas y no la enfermedad subyacente, el 70% de los pacientes con enfermedad de Crohn y el 30% de los pacientes con colitis finalmente deben someterse a una cirugía. Además, la EII aumenta el riesgo de cáncer intestinal hasta en un 60%.

También se examinó el efecto de la PKC λ / ι en la formación de tumores“, dijo María Díaz-Meco, Ph.D., también profesora en el Centro de Cáncer y co-autora del trabajo. “En comparación con algunos estudios previos que indican que podría promover el desarrollo del cáncer, hemos demostrado que en el intestino el gen PKC λ / ι actúa como protector”.

Inactivamos el gen PKC λ ι / en el intestino de los ratones, lo que provocó que tuvieran muy pocas células de Paneth“, añadió Díaz-Meco. “Sin células de Paneth, el intestino es más susceptible a la infiltración bacteriana, que conduce a la inflamación. Dado que la inflamación favorece el cáncer, tiene sentido que el PKC λ / ι sea un supresor de tumores en este contexto“.

Para encontrar una manera de aumentar el número de células de Paneth y, posiblemente, el tratamiento de la EII, el equipo buscó lo que impulsa el déficit de estas células protectoras. El vínculo clave fue hiperactivar la EZH2, que desactiva los genes necesarios para generar células de Paneth.

Se utilizó un modelo in vitro para demostrar que el bloqueo de la EZH2 ayuda a devolver el número de células de Paneth a la normalidad“, dijo Yuki Nakanishi, MD, un estudiante postdoctoral en el laboratorio Moscat / Díaz-Meco y autor principal del trabajo. “Esto demuestra que la inhibición de EZH2 podría ser una nueva manera de ralentizar la progresión de la EII“.

Es importante destacar que el equipo verificó la relevancia de sus resultados en muestras de biopsias intestinales de 30 pacientes con enfermedad de Crohn. La progresión de la enfermedad se correlacionó con niveles más bajos de PKC λ / ι.

Los inhibidores de la EZH2 están siendo desarrollados actualmente por la industria farmacéutica para tratar otros tipos de cáncer, por lo que podrían ser probados para la EII relativamente pronto“, dijo Moscat. “Pero primero, tenemos que hacer estudios preclínicos para comprobar si bloquean la progresión de la enfermedad“.
..Susana Calvo