Teresa Palomero y José R. Cortés son dos investigadores españoles trabajando en la Universidad de Columbia (Nueva York). Ambos, han querido contar a iSanidad. Lo mejor de la Sanidad, los puntos clave de su investigación, la cual ha sido portada en la revista Cancer Cell.
Teresa Palomero es investigadora en el campo de la genómica de leucemias y linfomas. Estudió Biología y realizó su tesis doctoral en la Universidad de Oviedo. Posteriormente llevó a cabo estudios postdoctorales en el Dana Farber Cancer Institute (Boston) sobre los mecanismos de transformación por factores de transcripción oncogénicos en leucemias linfoblásticas agudas de células T. En el año 2005 se incorporó a la Universidad de Columbia (Nueva York) donde trabaja en el análisis de los mecanismos de transformación implicados en el desarrollo de leucemias y linfomas T. La Dra. Palomero fue directora de los servicios de secuenciación en el Herbert Irving Comprehensive Cancer Center en la Universidad de Columbia y ha permanecido implicada en el uso de técnicas de secuenciación como herramienta para identificar nuevas mutaciones en leucemias y linfomas. Actualmente es Profesora Asociada de Patología y Biología Celular en el Centro Médico de la Universidad de Columbia y su línea de investigación se orienta hacia el análisis genómico y los mecanismos de transformación y resistencia en los linfomas T periféricos.
José R. Cortés estudió Bioquímica en la Universidad de Extremadura y realizó su tesis doctoral en el Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres. En 2010 se trasladó a Madrid para realizar una estancia postdoctoral en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) donde desarrolló estudios en el campo de la inmunología, centrándose en papel de distintas poblaciones de linfocitos T en procesos inflamatorios crónicos. Cortés se incorporó a la Universidad de Columbia (Nueva York) como investigador postdoctoral en el año 2014 y se dedica al estudio de los mecanismos de transformación dependientes de la mutación RHOA G17V identificada en linfomas angioimmunoblásticos.
¿Podrían explicarnos qué es exactamente RHOA G17V y cómo influye en estas células?
Nuestro laboratorio se centra en el estudio de los mecanismos de transformación implicados en el desarrollo de linfomas T periféricos (PTCL, de sus siglas en inglés Peripheral T–cell Lymphoma), un tipo de cáncer hematológico con mal pronóstico. En los últimos años se ha despertado un gran interés en la identificación de marcadores moleculares con utilidad diagnóstica, caracterización de marcadores biológicos de respuesta a tratamiento y sobre todo identificación de nuevas dianas terapéuticas con aplicaciones clínicas para este grupo de linfomas.
Nuestro laboratorio ha sido pionero en la identificación de alteraciones genéticas en PTCL, incluyendo la identificación de mutaciones en RHOA (Palomero et al., Nature Genetics 2014), un miembro de la familia de RHO GTPases que participa en la regulación de múltiples procesos celulares, sobre todo a nivel de regulación de las funciones relacionadas con el citoesqueleto. Las mutaciones en RHOA son muy prevalentes en linfomas angioimmunoblásticos (AITL, del inglés AngioImmunoblastic T-cell Lymphoma), uno de los subtipos más abundantes de PTCL. En concreto, un 70% de los pacientes con AITL presenta mutaciones puntuales en el residuo 17 de la proteína (la mutación RHOA G17V). Estas mutaciones suelen ocurrir de forma simultánea con mutaciones de pérdida de función en TET2, un regulador epigenético.RHOA es una proteína que oscila entre un estado activo y uno inactivo, funcionando como un interruptor molecular. La presencia de la mutación G17V impide la transición a la forma activa, siendo la teoría más aceptada que RHOA G17V compite con la forma normal de RHOA, regulando negativamente la señalización por esta ruta.
¿Se conoce cómo induce la aparición del Linfoma angioinmunoblástico?
Nuestro resultados publicados recientemente en Cancer Cell (Cortes et al., 2018) demuestran que la presencia de RHOA G17V y la pérdida del regulador epigenetico TET2 son suficientes para inducir el desarrollo de linfomas angioimmunoblásticos en modelos murinos, sugiriendo un efecto cooperativo de TET2 con RHOA G17V en el proceso de transformación en AITL. La pérdida de TET2 es un fenómeno común a distintos tipos de cáncer hematológicos, y se cree que ocurren en una etapa temprana en la diferenciación de las células hematopoyéticas. Por el contrario, las mutaciones en RHOA G17V se consideran un evento posterior en el proceso de transformación. Nuestros resultados sugieren que el desarrollo de los linfomas angioimmunoblásticos es un proceso por etapas en el cual mutaciones iniciales en TET2 conducen a la aparición de un clon pluripotente premaligno que al adquirir posteriormente la mutación secundaria en RHOA G17V se diferenciaría hacia un tipo determinado de células T de linaje folicular, conduciendo específicamente al desarrollo de AITL.
En sus investigaciones, ¿han conseguido bloquear la aparición de este tumor en ratones?, ¿cómo?
Los linfomas angioimmunoblásticos desarrollados en nuestro modelo dependen de la activación de una ruta de señalización intracelular que comienza en ICOS, un receptor de membrana, y se transduce a través de la activación de la fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K). Nosotros hemos demostrado que si se interfiere con la activación de esta ruta mediante la utilización de anticuerpos que bloquean el ligando de ICOS o empleando inhibidores específicos de PI3K se consigue una reducción muy significativa de la proliferación de las células tumorales y una disminución de la carga tumoral. Esto sugiere que los inhibidores de ICOS o PI3K podrían tener utilidad clínica para el tratamiento de los pacientes con AITL.
¿Sería posible detectar este tipo de cáncer antes de que se desarrolle y evitarlo?
Los linfomas angioimmunoblasticos afectan generalmente a individuos mayores que en muchos casos presentan manifestaciones paraneoplásicas poco específicas que pueden preceder incluso años al diagnóstico de AITL. Varios estudios han demostrado la presencia de alteraciones en TET2 en la sangre de individuos normales que presentan lo que se denomina hematopoyesis clonal. Se podría pues especular con que la detección temprana de mutaciones clonales en genes relevantes para la leucemia o el linfoma en sangre podría identificar individuos con clones premalignos que serían candidatos para un seguimiento regular que permitiría identificar la transformación en linfoma en etapas tempranas de la enfermedad.
“La detección temprana de mutaciones clonales en genes relevantes para la leucemia o el linfoma en sangre podría identificar candidatos para un seguimiento regular”
¿La medicina personalizada es el futuro?
Indudablemente, la medicina personalizada es el futuro. La identificación de los puntos vulnerables específicos de cada tumor ya permite en muchos casos, y será la norma en el futuro, el tratamiento con agentes personalizados con mejor resultado y menos efectos secundarios que la quimioterapia tradicional. Por ejemplo, los resultados de nuestro trabajo sugieren que la inhibición de ICOS o de PI3K sería útil específicamente para el tratamiento de los pacientes con AITL.
“Los resultados de nuestro trabajo sugieren que la inhibición de ICOS o de PI3K sería útil específicamente para el tratamiento de los pacientes con AITL”
¿Cómo pueden colaborar los médicos con los investigadores?
Los avances en el conocimiento y el tratamiento del cáncer y muchas otras enfermedades no se pueden concebir en estos momentos sin la creación de equipos multidisciplinarios de investigadores básicos, clínicos y bioinformáticos que contribuyan con distintos puntos de vista a la solución de un problema común, adquiriendo un conocimiento en mayor profundidad de la enfermedad tumoral y favoreciendo el desarrollo de nuevas terapias para los pacientes oncológicos. Asimismo, el establecimiento de Bancos de Tejidos Tumorales con especímenes bien anotados es una herramienta esencial en el avance de la lucha contra el cáncer en la era genómica.
“El tratamiento del cáncer y muchas otras enfermedades no se pueden concebir en estos momentos sin la creación de equipos multidisciplinarios, que contribuyan a la solución de un problema común”
¿Cómo pasan estudios científicos como el suyo a la aplicación práctica?
Nuestro estudio comenzó con la identificación de las características moleculares de los linfomas angioimmunoblásticos. A través del análisis de los mecanismos funcionales y de la contribución al proceso tumoral de las mutaciones en TET2 y RHOA G17V y utilizando modelos animales hemos conseguido identificar dianas terapéuticas como ICOS y PI3K cuya inhibición puede ser efectiva en este tipo de linfoma. El siguiente paso sería desarrollar ensayos clínicos para validar si los inhibidores de PI3K tienen un beneficio terapéutico para los pacientes con AITL.
“La falta de estabilidad laboral de los investigadores conduce a una situación de incertidumbre”
Cuando uno se pone a investigar para paliar el cáncer, ¿qué barreras encuentra?
En los últimos años la financiación destinada al desarrollo de proyectos de investigación ha sufrido muchos recortes a nivel global, en tanto que el coste asociado de los proyectos se ha incrementado debido a la complejidad de nuevas tecnologías implementadas para el estudio del cáncer. Una financiación pública y privada que permita estabilidad en el desarrollo de proyectos científicos es esencial para asegurar nuevos avances en la investigación del cáncer. Asimismo, la falta de estabilidad laboral de los investigadores conduce a una situación de incertidumbre que impulsa a las nuevas generaciones interesadas en la investigación a optar por carreras alternativas con mejores opciones laborales a la vez que lleva a investigadores con experiencia a buscar trabajos en entornos más favorables, con la consiguiente pérdida de talento y masa crítica.
..Ío Almagro
