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Dr. Bermejo-Martín: «Pensamos que la clave de los casos graves de Covid-19 está en el daño endotelial»

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..Gema Maldonado.
Si algo tiene el Covid-19 son muchas incógnitas, entre ellas, qué es lo que lleva a unos pacientes a desarrollar cuadros graves de la enfermedad y necesitar el ingreso en unidades de críticos, una cuestión sobre la que investiga el equipo del Dr. Jesús Francisco Bermejo-Martín, inmunólogo e investigador principal del Grupo de Investigación Biomédica en Infección Respiratoria y Sepsis del Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid y del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (Ibsal). Desarrolla una línea de trabajo centrada en el daño endotelial de base de muchos pacientes graves, unido al daño que provoca el Covid-19 en este tejido que recubre todo el sistema vascular.

El Dr. Bermejo-Martín, cuyas investigaciones sobre la gripe pandémica de 2009 se utilizan como referencia y que investigó el anterior coronavirus SARS en Canadá, cree que «se está hablando alegremente de tormenta de citoquinas» y no tiene tan claro que sea una sobrerreacción inmunológica la causante de cuadros graves. Además, señala los últimos estudios que muestran que los pacientes más graves «tienen más carga viral en el tracto respiratorio» y explica la relación entre linfopenia y un peor pronóstico, aspecto sobre el que recientemente él y su equipo han publicado una investigación.

«Los pacientes que están más grave tienen más carga viral en el tracto respiratorio y además lo secretan durante más tiempo»

¿Hay alguna evidencia en la relación entre carga viral y gravedad de los pacientes de Covid-19 y a qué se debe?
Estamos en un momento muy preliminar todavía, pero tenemos algo de evidencia. Hay dos estudios publicados en China que indican que los pacientes que están más grave tienen más carga viral en el tracto respiratorio y además lo secretan durante más tiempo. Parece que sí hay una base en la relación entre gravedad y carga viral.

¿A qué se debe? Todavía no se sabe pero sí que hay alguna pista. Se ha visto que la carga viral elevada se correlaciona con niveles bajos de linfocitos. Una hipótesis es que, de alguna manera, el sistema inmune no esté controlando el virus en estos pacientes. La mayoría de los pacientes graves en esta enfermedad suelen tener un factor de riesgo acompañante, que suele ser la edad elevada, y eso ya de por sí conlleva inmuno-obsolescencia, es decir, envejecimiento del sistema inmune.

«¿A qué se debe? Todavía no se sabe pero sí que hay alguna pista. Se ha visto que la carga viral elevada se correlaciona con niveles bajos de linfocitos»

Una persona anciana tiene mucha memoria inmunológica frente a lo que ya conoce, frente a la gripe u otros virus que circulan en nuestro entorno, pero pedirle que monte una respuesta inmunológica frente a un patógeno nuevo como este, es mucho pedir.  Algunos de ellos, los que están más sanos, sí podrán hacerlo. Pero la edad siempre es un factor que va a ir en contra.

Parece que los pacientes que van a la UVI, en su gran mayoría, tienen linfopenia. Además, los resultados de los estudios de China demuestran relación entre gravedad y mayor carga viral. Entonces, todo apunta a que la presencia de linfopenia en el Covid-19 no es precisamente un signo de buen augurio.

«Todo apunta a que la presencia de linfopenia en el Covid-19 no es precisamente un signo de buen augurio»

Aparte, hay otros pacientes que tienen otras enfermedades crónicas que también empeoran la respuesta inmune. Esa puede ser una de las razones que expliquen por qué no controlan el virus esos pacientes. Pero ahora mismo todo son hipótesis, estamos investigando.

¿Y pueden darse pacientes que tengan una alta carga viral en su sistema pero estén haciendo frente a la enfermedad bien, por ejemplo, pacientes jóvenes?
Estamos un poco limitados porque la mención de carga viral es un tema experimental, de investigación. Realmente la carga viral no se está midiendo en estos momentos, excepto en contextos muy restringidos de investigación como los estudios de China que he comentado, por lo que no puedo contestar a esa pregunta. La prueba de Covid-19 dirá si el paciente es positivo o negativo, pero no va a dar la carga viral. Probablemente, según avance la pandemia, surjan técnicas ya comerciales para que los laboratorios de microbiología lo puedan cuantificar.

«Como inmunólogo, no tengo tan claro que la evidencia nos hable de que esa respuesta del sistema sea mala en todos los sentidos»

¿Es la sobrerreacción del sistema inmune frente al virus lo que lleva a los casos más graves?
Todavía está por ver que, efectivamente, esa respuesta aumentada del sistema inmune sea algo normal. Que no se nos olvide que ante una infección lo que se espera es que el sistema inmune reaccione. Francamente creo que todavía no tenemos pruebas suficientes para hablar de que sea una sobrerreacción.

Nosotros estamos intentando entender en qué pacientes esa respuesta puede ser exagerada o no y causar daño. Creo que se está hablando alegremente de tormenta de citoquinas y, como inmunólogo, no tengo tan claro que la evidencia nos hable de que esa respuesta del sistema sea mala en todos los sentidos. Tenemos que saber en cuáles sí y en cuáles no.

«La línea de investigación por la que más estamos apostando es la existencia de una afectación endotelial de base y el daño agudo que la infección produciría»

Nosotros también apostamos por la participación del endotelio. La línea de investigación por la que más estamos apostando es la existencia de una afectación endotelial de base de los pacientes por enfermedades crónicas, envejecimiento, obesidad, etc. Y el daño agudo que la propia infección produciría sobre esa situación endotelial de base.

Entonces, ¿el daño endotelial de base y el que causa el Covid-19 en este tejido puede ser la causa de los cuadros más graves?
Yo creo que se combinan varias cosas. Por una parte, un sistema inmune que no ha sido capaz de prevenir la infección grave, no la ha controlado. Un fallo en el sistema que hace que el virus haya sido capaz de replicarse en el árbol respiratorio de manera un poco descontrolada.

«¿Por qué unas personas están graves y van a la UVI y otras no? Nosotros pensamos que la clave está en el endotelio»

En segundo lugar, ¿por qué unas personas están graves y van a la UVI y otras no? Nosotros pensamos que la clave está en el endotelio. Es una hipótesis de trabajo que estamos investigando con un proyecto financiado por el Gobierno de Canadá para comprobarlo. Pensamos que hay pacientes que están predispuestos a padecer la enfermedad Covid-19 grave por tener daño endotelial previo por las razones que ya he comentado.

¿Cómo están investigando ese daño endotelial como posible causa del empeoramiento de algunos pacientes de Covid-19?
Estamos incluyendo diferentes biomarcadores que evalúa el estado de la inflamación, de la inmunidad y del daño al endotelio en pacientes infectados con diferentes grados de gravedad. Con eso, pretendemos hacer un modelo que explique por qué algunos pacientes van a la UVI y otros no. Tendremos dos posibles resultados en este proyecto. Los biomarcadores que nos guíen o nos ayuden a identificar quién está en riesgo de mala evolución y tendremos pistas fisiopatológicas, porque ahora mismo estamos muy perdidos con la fisiopatología. Esperamos tener en unas semanas resultados.

«Pretendemos hacer un modelo con biomarcadores como la inflamación, la inmunidad y el daño endotelial para identificar quién está en riesgo de una mala evolución del Covid-19»

Ahora mismo solo podemos opinar desde el punto de vista científico, pero tenemos que trabajar para dar evidencias. Hacer este tipo de modelos que evalúen de una forma organizada y planificada hasta qué grado la inflamación es un problema, hasta qué punto lo es la inmunosupresión o si el problema lo tenemos en el endotelio. Esperamos tener en unas semanas resultados, no opiniones.

¿Cómo es trabajar en estas circunstancias?
Tuve la oportunidad de trabajar en Canadá en el primer SARS y aquí, en España, he trabajado en la gripe pandémica de 2009. Tenemos bastante experiencia de trabajar así, aunque eso no quiere decir que sean las mejores condiciones, a los científicos nos gusta tener recursos y tiempo. Ahora hemos tenido que correr para obtener recursos y no tenemos tiempo, pero tenemos experiencia.

«Lo bueno que tenemos en España se llama Sistema Nacional de Salud. Los compañeros, aparte de estar hasta arriba de trabajo, sacan tiempo para ayudarnos a los que estamos investigando»

Trabajar así es tremendamente complicado, hay que mover muchísimas cosas en paralelo, la investigación hay que hacerla con garantías, con aprobación de los comités de ética, etc. Todo lo que hacemos está muy pensado para optimizar recursos, la recogida de muestras biológicas, aprovechamos el momento en el que pinchan al paciente por otro motivo o utilizamos el remanente de muestras que después de la analítica se tira, para no someter al paciente y al clínico a más estrés.

Lo bueno que tenemos en España se llama Sistema Nacional de Salud. Los compañeros, aparte de estar hasta arriba de trabajo, sacan tiempo para ayudarnos a los que estamos investigando y, a su vez,  nosotros les ayudamos a ellos a entender mejor la enfermedad. Esto es mi trabajo, pero no es la labor primaria de los médicos, sin embargo, ese científico que lleva dentro todo médico le empuja también a ayudar y a intentar que entre todos podemos resolver preguntas que ahora mismo están entre poco y nada claras. Y creo que eso es bastante único de España.

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