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Encuentro fortuito con el haloperidol. Antonio G. García

Tesis doctoral

..Antonio G. García. Catedrático Emérito de Farmacología de la UAM y presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
Si bien la clorpromazina irrumpiría en la clínica como primer antipsicótico a principios de la década de 1950, muchos psiquiatras pensaban que en esa indicación no tenía un efecto mayor que el placebo. Ello, unido a su amplio abanico de efectos farmacológicos colaterales (antifibrilación, antiemético, anticonvulsivante, antipirético, antishock, antiedema, inductor de parkinsonismo) y a su capacidad para aumentar la actividad de analgésicos y depresores del sistema nervioso central, hacían de la clorpromazina un fármaco difícil de manejar en las psicosis. Por ello, solo se utilizó como antipsicótico hasta que, en 1959, la aparición del haloperidol la relegara a un lugar secundario.

Para hacerse una idea del impacto socio-sanitario que supuso el haloperidol, conviene recordar el ambiente de los antiguos manicomios. La película Amadeus comienza con la visión dantesca de uno de ellos. La cámara nos muestra enfermos desnutridos en posiciones estereotipadas, rígidos como una estatua o haciendo movimientos repetitivos, y otros encadenados a las paredes. Uno de los enfermos que balbucía con reiteración frases incoherentes era Antonio Salieri, un notable compositor que ocupaba una posición cómoda en la corte del emperador José II de Habsburgo. La película empieza por el final, ya que Salieri enloqueció cuando Wolfgang Amadeus Mozart irrumpió con su brillante música en la corte, deslumbró al melómano emperador y ensombreció la música de Salieri. En algunos momentos de la estupenda película, reconcomido por la envidia, Salieri confesaba que la música de Mozart era tan extraordinaria porque el mismo Dios la había puesto en su cabeza. Si en el siglo XVIII hubiera existido el haloperidol, aquel tenebroso hospital austriaco se habría quedado vacío en poco tiempo. Sin embargo, hubo que esperar casi dos siglos hasta que el belga doctor Paul Janssen tropezara fortuitamente con el compuesto químico R-1625.

Hubo que esperar casi dos siglos hasta que el doctor Paul Janssen tropezara fortuitamente con el compuesto químico R-1625

Un apunte sobre la personalidad de Paul Janssen que he tomado en parte de la monografía que sobre él ha escrito su colaborador Paul Lewi, nos ayudará a entender su extraordinario éxito en el diseño y desarrollo de medicamentos. Sus antepasados eran agricultores, gente decidida y tenaz de los que aprendió cosas como que «nunca se debe creer lo que la gente dice o escribe» o que «a veces es mejor hacer las cosas de otra manera». Su padre había fundado una pequeña empresa farmacéutica que fabricaba vitaminas y extractos de órganos. Quería que Paul trabajara en la fábrica, pero él deseaba llevar a cabo sus propios proyectos, que pasaban por inventar medicamentos sintéticos y definir sus propiedades farmacológicas mediante pruebas sencillas. Por ello, su padre le dio una especie de garaje en la fábrica y puso a su disposición a cuatro personas para que le ayudaran.

En el primer año de trabajo, Janssen y su pequeño equipo sintetizaron nada menos que 500 nuevos compuestos químicos, siete de los cuales se convertirían con inusitada rapidez en medicamentos. Uno de esos compuestos, el ioduro de isopropamida, se prescribió masivamente para el tratamiento de la gastritis y la úlcera gastroduodenal, poco después de finalizarse la Segunda Guerra Mundial. Ello condujo a la rápida expansión del laboratorio que organizó de forma horizontal con grupos de trabajo alrededor de científicos competentes. Muchas veces contrataba a alguien porque tenía un talento especial, sin que realmente hubiera una plaza libre. Decía que «el laboratorio debía adaptarse a las habilidades de la gente que acudía a nosotros, y no al revés». No dirigía las cosas desde la oficina, pues pasaba la mayoría del tiempo en los laboratorios, que visitaba a diario preguntando si había algo nuevo, interesándose por el trabajo y resultados de sus colaboradores. Admiraba más el valor que la inteligencia, ya que el valor para seguir adelante se demuestra cuando parece que todo está perdido y uno se ve entre la espada y la pared.

Paul Janssen pronto descubrió que una estructura sencilla, la fenil-propil-amina, estaba presente en muchos compuestos biológicamente activos

Una de las líneas más destacadas de investigación de los Laboratorios Janssen se ha relacionado con la búsqueda de analgésicos. Paul Janssen dominaba con soltura la química. Pronto descubrió que una estructura sencilla, la fenil-propil-amina, estaba presente en muchos compuestos biológicamente activos. Reparó en el hecho de que las moléculas de varios opioides analgésicos como la morfina y la petidina, esta última conocida también como meperidina, tuvieran en su estructura el grupo fenil-propil-amina. Sabía que una pequeña variación química podía ocasionar grandes diferencias en el perfil farmacológico-clínico de una determinada estructura química. Introduciendo variaciones en la fenil-propil-amina llegó a obtener analgésicos narcóticos 100 veces más potentes que la morfina, caso del fentanilo que hoy tiene indicaciones clínicas para tratar el dolor crónico del cáncer, en forma de parches transdérmicos.

En el cribado de nuevas moléculas para conocer su potencial efecto analgésico central se utilizaba una prueba sencilla, la placa caliente. Cuando se coloca al ratón sobre la placa y se eleva la temperatura, el animal comienza a lamerse las patas, está muy nervioso e intenta escapar. Un día se inyectó a los ratones un nuevo compuesto y, sorprendentemente, se quedaron tranquilos, sin moverse; permanecían en la placa y no parecía que sintieran el dolor producido por el calor. Janssen intuyó que este nuevo compuesto podría tener indicaciones en enfermedades del sistema nervioso. Por ello, envió una muestra de polvo del compuesto R-1625, sintetizado el 11 de febrero de 1958, a un amigo psiquiatra de la Universidad de Lieja.

A los pocos minutos, el cuadro psicótico del paciente había remitido completamente tras administrar unos miligramos del compuesto R-1625

Poco después, en la clínica psiquiátrica ocurrió un hecho espectacular. Un joven ingresó con un cuadro de psicosis aguda, con acusados síntomas de agresividad y alucinaciones. El psiquiatra decidió administrar unos miligramos del compuesto R-1625 al paciente, ya que Paul le había comunicado que en ratas y perros tenía un buen perfil de seguridad. A los pocos minutos, ante la sorpresa del grupo de psiquiatras, el cuadro psicótico del paciente había remitido completamente.

El compuesto R-1625 se bautizó con el nombre de haloperidol. Recibió este nombre porque en la molécula del opioide meperidina, los químicos de Janssen sustituyeron el grupo propiofenona por el grupo butirofenona, con dos grupos halogenados en su molécula. Resultó que este fármaco había perdido sus efectos analgésicos tipo morfina y había ganado lo que se dio en llamar efecto neuroléptico. Entusiasmados con sus efectos en el joven paciente psicótico, el grupo de psiquiatras de Lieja planificó ensayos clínicos y en tan solo un año confirmó la eficacia del haloperidol en la psicosis paranoide crónica, la manía o la esquizofrenia crónica rebelde al tratamiento.

En octubre de 1959, el haloperidol sería comercializado en Bélgica con el nombre de Haldol

En octubre de 1959, el haloperidol sería comercializado en Bélgica con el nombre de Haldol. El uso en psiquiatría del haloperidol se extendió rápidamente por toda Europa y el resto del mundo. Redujo drásticamente el tiempo de estancia de los pacientes psicóticos en los hospitales, la Organización Mundial de la Salud lo incluyó en su lista de medicamentos esenciales y contribuyó a potenciar el estudio de la patogénesis de la esquizofrenia y al desarrollo de la psiquiatría biológica. Pero con ser todo ello importante, quizás lo más relevante fue el hecho de que se convirtiera en el patrón de referencia para el ulterior desarrollo de otros muchos antipsicóticos, con eficacia similar, pero con menos efectos adversos, sobre todo, los relacionados con el párkinson medicamentoso, el temblor muscular y la acatisia.

A pesar del éxito inicial, Paul Janssen quería sintetizar y estudiar un gran número de derivados del haloperidol. Sabía que un pequeño cambio en la estructura de una molécula podía producir nuevos efectos farmacológicos y clínicos. Pero necesitaba un modelo animal de esquizofrenia que le permitiera estudiar los compuestos sintetizados. Casualmente, Paul conoció al médico que acompañaba a los ciclistas belgas en las competiciones. Este médico observó que los ciclistas que tomaban el estimulante central anfetamina para mejorar su rendimiento presentaban un cuadro psicótico típico: mostraban un comportamiento estereotipado en el habla y en los gestos; había que forzarles para bajar de la bicicleta después de terminada la carrera. Rápidamente, el doctor Janssen y sus farmacólogos extrapolaron a la rata la sagaz observación del médico de los ciclistas. Los animales tratados con anfetamina también adoptaban un comportamiento estereotipado y cataléptico: mantenían posturas rígidas, roían en forma continua y mostraban movimientos agitados. Imagino la sorpresa de Paul y sus colaboradores cuando vieron que el haloperidol inhibía, con eficacia y rapidez, estos síntomas psicóticos. Ello supuso un acicate para impulsar el estudio y descubrimiento de muchos nuevos antipsicóticos. Así, de Janssen Pharmaceutica surgirían 17 de ellos a lo largo de un periodo de 40 años.

Hoy el haloperidol continúa siendo el antipsicótico de referencia en el desarrollo de nuevos medicamentos

El haloperidol,y otros numerosos derivados que surgieron con los años en otros laboratorios formaron el grupo de los antipsicóticos típicos. Su mecanismo de acción está basado en su capacidad para bloquear los receptores para el neurotransmisor dopamina. Pero, precisamente este bloqueo de los receptores ubicados en el cuerpo estriado, un centro cerebral que controla y regula los movimientos, generaba uno de los síntomas adversos más temibles de los antipsicóticos típicos, el denominado párkinson medicamentoso, con alteraciones profundas en la coordinación del movimiento y la producción de temblores. Por ello, el hallazgo de otro grupo de antipsicóticos que, además de bloquear los receptores de dopamina también inhibía los de otro neurotransmisor, la serotonina, supuso un importante avance en la terapia farmacológica de la psicosis: con eficacia similar al haloperidol, y a veces superior, para controlar los síntomas de la esquizofrenia, los antipsicóticos atípicos surgirían con fuerza para relegar a un segundo lugar al haloperidol en el tratamiento de los síndromes psicóticos. Dos de ellos, la risperidona y la paliperidona surgirían en Janssen Pharmaceutica. Aun así, hoy el haloperidol continúa siendo el antipsicótico de referencia en el desarrollo de nuevos medicamentos para tratar la esquizofrenia y otros síndromes psicóticos.

Paul Janssen quiso seguir investigando hasta el final de su vida. Cuando se jubiló, pidió al doctor Paul Lewi, uno de sus colaboradores más cercanos desde que comenzara su aventura descubridora de fármacos, que le ayudara a crear un centro de Diseño Molecular. Recuerdo que en su oficina de Janssen Pharmaceutica, en donde trabajaban unas 3.000 personas, tenía modelos tridimensionales mecánicos de estructuras moleculares, que me comentaba en mis visitas a Janssen Pharmaceutica; algunas sustituciones químicas habían conducido a fármacos interesantes. Esa afición por la química médica alcanzó su cenit en el Centro de Diseño Molecular Computacional. Se habilitó una casa de campo con un superordenador y un reducido número de colaboradores. Allí descubriría un nuevo grupo de compuestos antivirales contra el sida, inhibidores de la transcriptasa inversa; uno de ellos, la etravirina, llegó a la clínica.

El doctor Paul Janssen murió repentinamente cuando se encontraba en un congreso en Roma; tenía 77 años. Murió como quería, enfrascado en tareas científicas. Su obra fue monumental pues contribuyó a poner 80 nuevos medicamentos al alcance de médicos y pacientes, una gigantesca contribución al bienestar de la humanidad.

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