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Científicos de la Universidad de Cambridge han demostrado que es posible modificar el genoma mitocondrial en ratones vivos, lo que abre la puerta a nuevos tratamientos para enfermedades mitocondriales incurables. Las mitocondrias defectuosas podrían repararse en el futuro utilizando técnicas de edición genética. “Queda un largo camino por recorrer antes de que nuestro trabajo pueda conducir a un tratamiento para las enfermedades mitocondriales, pero muestra que existe la posibilidad de un tratamiento futuro que eliminaría la complejidad de la terapia de reemplazo mitocondrial y permitiría reparar las mitocondrias defectuosas en niños y adultos”, explica el Dr. Michal Minczuk.
Dr. Minczuk: “Existe la posibilidad de un tratamiento futuro que eliminaría la complejidad de la terapia de reemplazo mitocondrial y permitiría reparar las mitocondrias defectuosas en niños y adultos”
Para llevar a cabo el estudio, publicado en Nature Communications, el Dr. Minczuk y su equipo utilizaron una herramienta biológica conocida como editor de base mitocondrial para editar el ADN mitocondrial de ratones vivos. El tratamiento se administra en el torrente sanguíneo del ratón mediante un virus modificado, que luego es absorbido por sus células. La herramienta busca una secuencia única de pares de bases: combinaciones de las moléculas A, C, G y T que forman el ADN. Luego cambia la base del ADN, en este caso, cambiando una C por una T. Esto, en principio, permitiría que la herramienta corrigiera ciertos “errores ortográficos” que causan el mal funcionamiento de las mitocondrias.
Actualmente, no existen modelos de ratón adecuados para las enfermedades del ADN mitocondrial. Por este motivo, los investigadores utilizaron ratones sanos para probar los editores de bases mitocondriales. Así, demostraron que es posible editar genes de ADN mitocondrial en un animal vivo. “Esta es la primera vez que alguien ha podido cambiar los pares de bases de ADN en las mitocondrias en un animal vivo. El estudio muestra que, en principio, podemos entrar y corregir errores ortográficos en el ADN mitocondrial defectuoso, produciendo mitocondrias sanas que permiten que las células funcionen correctamente”, señala Pedro Silva-Pinheiro, investigador postdoctoral en el laboratorio del Dr. Minczuk y primer autor del estudio.
Silva-Pinheiro: “Esta es la primera vez que alguien ha podido cambiar los pares de bases de ADN en las mitocondrias en un animal vivo”
Un enfoque pionero en el Reino Unido que se conoce como terapia de reemplazo mitocondrial, a veces denominada “FIV de tres personas”, permite reemplazar las mitocondrias defectuosas de una madre con las de un donante sano. Sin embargo, esta técnica es compleja e incluso la FIV estándar tiene éxito en menos de uno de cada tres ciclos.
El ADN mitocondrial constituye solo el 0,1% del genoma humano total y se transmite exclusivamente de madre a hijo
Las células contienen mitocondrias que proporcionan la energía para que nuestras células funcionen. Cada una de estas mitocondrias contiene una pequeña cantidad de ADN mitocondrial. El ADN mitocondrial constituye solo el 0,1% del genoma humano total y se transmite exclusivamente de madre a hijo. Los defectos en nuestro ADN mitocondrial pueden afectar el funcionamiento de las mitocondrias. Esto lleva a enfermedades mitocondriales, afecciones graves y, a menudo, fatales que afectan a aproximadamente 1 de cada 5.000 personas. Las enfermedades son incurables y en gran parte intratables.
Por lo general, hay alrededor de 1.000 copias de ADN mitocondrial en cada célula, y el porcentaje de estas que están dañadas o mutadas determinará si una persona sufrirá o no una enfermedad mitocondrial. Normalmente, más del 60% de las mitocondrias de una célula deben estar defectuosas para que surja la enfermedad, y cuantas más mitocondrias defectuosas tenga una persona, más grave será su enfermedad. Si se pudiera reducir el porcentaje de ADN defectuoso, la enfermedad podría tratarse potencialmente.
El porcentaje de ADN mitocondrial que está dañado o mutado determinará si una persona sufrirá o no una enfermedad mitocondrial
Una célula que contiene una mezcla de ADN mitocondrial sano y defectuoso se describe como heteroplásmica. Si una célula no contiene ADN mitocondrial saludable, es homoplástica. En 2018, un equipo de la Unidad de Biología Mitocondrial MRC de la Universidad de Cambridge aplicó un tratamiento de terapia génica experimental en ratones. De esta forma, pudo atacar y eliminar con éxito el ADN mitocondrial dañado en células heteroplásmicas, permitiendo que las mitocondrias con ADN saludable ocuparan su lugar.
“Nuestro enfoque anterior es muy prometedor y fue la primera vez que alguien pudo alterar el ADN mitocondrial en un animal vivo”, destaca el Dr. Minczuk. Sin embargo, precisa que solo funcionaría en células con suficiente ADN mitocondrial sano para copiarse a sí mismas y reemplazar las defectuosas que se habían eliminado. “No funcionaría en células cuyas mitocondrias enteras tuvieran un ADN defectuoso”, concluye.
