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Un equipo del CSIC consigue sintetizar y patentar moléculas que bloquean el efecto de la heparina

Las moléculas sintetizadas por un equipo del CSIC bloquean el efecto de la heparina

..Redacción.
La heparina es muy útil para tratar pacientes en riesgo de sufrir trombos, pero hay ocasiones en las que es necesario bloquear su actuación para evitar sangrados descontrolados cuando estos pacientes tienen que operarse, y es lo que han conseguido científicos del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC) del CSIC, que han descubierto y sintetizado varias moléculas que inhiben el efecto de la heparina, que es el anticoagulante más común.

Dos de las moléculas sintetizadas se han probado en ratones con muy buenos resultados revirtiendo el efecto de la heparina

Dos de estas moléculas se han probado, con muy buenos resultados, en ensayos con ratones. Podría ser el paso previo para diseñar posibles fármacos. Los resultados de la investigación se han patentado y se pueden consultar en la revista The Journal of Medicinal Chemistry (ACS).

Ya en 2018 se publicó como hot paper en la revista Angewandte Chemie International Edition una prueba de concepto en la que los investigadores utilizaron sistemas químicos combinatorios dinámicos y consiguieron una molécula sencilla que inhibía in vitro el efecto de la heparina. Ahora, el equipo que lidera el Dr. Ignacio Alfonso ha utilizado esta misma metodología para hacer un cribado más amplio. Con él, han conseguido descubrir moléculas con mayor potencial con las que han podido dar el salto a ensayos ex vivo e in vivo en ratones.

El IQAC-CSIC ha utilizado la metodología de química combinatoria dinámica para seleccionar, identificar y preparar las moléculas que pueden bloquear la heparina

¿Cómo lo han hecho?
La química combinatoria dinámica aúna en un único proceso la selección, identificación y preparación de moléculas para una determinada aplicación. Así se acelera el desarrollo de nuevos compuestos funcionales. Es lo que han hecho los investigadores en este caso. Esta metodología se adapta muy bien a las características de la heparina, cuya molécula tiene una limitada información estructural y es heterogénea. Por tanto este anticoagulante es buen candidato a la química combinatoria dinámica, una metodología que no requiere un conocimiento detallado de la estructura de la molécula diana.

«Los resultados obtenidos de esta investigación subrayan el éxito de esta metodología. Además, se ha encontrado una excelente correlación entre los resultados del cribado y la inhibición de la heparina con ensayos enzimáticos in vitro, de los que se obtuvieron una pequeña colección de moléculas con buena actividad. De esta batería de moléculas, dos de ellas presentaban actividades in vitro significativamente mejores que las obtenidas en 2018, y por lo tanto se probaron en ensayos in vivo obteniendo excelentes resultados», explica el investigador.

Dr. Alfonso: «Los ensayos con ratones muestran que las moléculas optimizadas son potentes antídotos con uso potencial como fármacos de reversión de la heparina”

Según el CSIC, la proyección de la química combinatoria dinámica demuestra ser una herramienta muy potente para el descubrimiento de nuevos hitos en el desarrollo de futuros medicamentos donde los enfoques convencionales han encontrado muchas dificultades para triunfar.  «Este estudio representa una validación definitiva de nuestro enfoque», añade el Dr. Alfonso. «Los ensayos de coagulación con ratones muestran que las moléculas optimizadas son potentes antídotos con uso potencial como fármacos de reversión de la heparina”.

Situación actual de la heparina y la falta de antídotos
La heparina se utiliza ampliamente en clínica principalmente como anticoagulante, pero también como antiviral y anticanceroso. Además, su uso se ha revitalizado aún más con la pandemia del Covid-19, ya que actualmente se está usando como tratamiento preventivo de los trombos producidos en enfermos de coronavirus y en embarazadas. «Aunque es uno de los fármacos anticoagulantes más comunes, no está libre de peligros», apunta el Dr. Alfonso, «es fundamental contar con una eficiente y variada batería de antídotos».

«Aunque a heparina es uno de los fármacos anticoagulantes más comunes, no está libre de peligros»

La heparina no está exenta de reacciones alérgicas o de sobredosis, que llevan a «importantes hematomas o incluso hemorragias incontroladas». Ante una intervención quirúrgica urgente o imprevista, «la inhibición de la heparina circulante en el torrente sanguíneo es imprescindible para evitar complicaciones por sangrado excesivo, añade e investigador.

Actualmente el sulfato de protamina es el antídoto que existe para neutralizar la acción de la heparina. Pero se trata de un fármaco de alto peso molecular, por lo que puede conllevar inconvenientes. No existe hasta la fecha en el mercado ninguna molécula pequeña que inhiba el efecto anticoagulante de la heparina. «La búsqueda de antídotos de heparina basados en moléculas pequeñas sigue siendo un desafío debido a las propiedades fisicoquímicas de este polisacárido aniónico», señala Alfonso. Este estudio da un paso más hacia esos antídotos.

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