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Un nuevo fármaco demuestra eficacia preclínica para tratar de manera más eficaz la metástasis cerebral causada por el melanoma

Investigación del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) liderada por el Dr. Joan Seoane

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..Redacción.
Una investigación dirigida por el Dr. Joan Seoane, codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), ha demostrado la eficacia del C1a, un potente inhibidor de BRAF que puede atravesar la barrera hematoencefálica y penetrar en el cerebro, consiguiendo una actividad antitumoral prolongada en el tiempo en muestras de pacientes con metástasis cerebral de melanoma con mutación BRAF. Así, logra mejores resultados en modelos preclínicos que los fármacos utilizados actualmente y podría constituir una vía de tratamiento eficaz para los pacientes con melanoma metastásico cerebral con mutación BRAF V600E/K.

C1a, un potente inhibidor de BRAF que puede atravesar la barrera hematoencefálica y penetrar en el cerebro, consigue mejores resultados en modelos preclínicos que los fármacos utilizados actualmente

«Nuestras investigaciones han demostrado una actividad sorprendente en modelos metastásicos cerebrales». Así lo destaca el Dr. Joan Seoane, profesor investigador de ICREA y codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO. «El C1a logró una exposición más eficaz en el compartimento cerebral y unos resultados superiores en comparación con otros inhibidores de BRAF. Nuestros resultados han respaldado la validación clínica de este nuevo agente en el marco de las terapias existentes, y ya se están reclutando pacientes para un ensayo clínico que analizará este compuesto. Un resultado positivo del ensayo podría dar una alternativa terapéutica a los pacientes con metástasis cerebral del melanoma», afirma. Los resultados del estudio se han publicado en Cancer Research, revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR).

Melanoma y metástasis cerebral
Según estadísticas recientes, el melanoma maligno es la principal causa de muerte por cáncer de piel. Así, provocó más de 57.000 casos mortales estimados en 2020 en todo el mundo. La incidencia del melanoma va en aumento, siendo necesario desarrollar tratamientos más eficaces y específicos para mejorar los resultados de estos pacientes. Los pacientes con este tipo de tumor pueden presentar metástasis cerebral, una enfermedad devastadora, especialmente difícil de tratar. En concreto, la metástasis cerebral se detecta entre un 7% y un 20% en estos pacientes en el momento del diagnóstico. Esta cifra es de alrededor del 70% en fases posteriores de la enfermedad.

Este nuevo fármaco, diseñado para ser permeable al cerebro, funciona mejor que los tratamientos disponibles actualmente con los inhibidores de BRAF y BRAF/MEK

La supervivencia de los pacientes con melanoma con mutación BRAF V600E/K ha mejorado considerablemente en los últimos años. En concreto, gracias a los tratamientos disponibles con los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) y las combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK (BRAFi/MEKi), como dabrafenib y encorafenib, y binimetinib y trametinib, respectivamente. Sin embargo, no todos los pacientes responden y, muchos acaban desarrollando resistencia a estos tratamientos. Además, las lesiones metastásicas cerebrales responden mucho peor al tratamiento en comparación con las lesiones extracraneales. Esto se debe en parte a que los fármacos no llegan al cerebro al no atravesar la barrera hematoencefálica.

Búsqueda de los mecanismos de resistencia a los medicamentos contra el cáncer
Los tumores con el tiempo acaban adquiriendo resistencia a los tratamientos dirigidos. En respuesta a este fenómeno previsible, los investigadores también estudiaron los mecanismos de resistencia para ayudar a evitar que el tumor escape a la acción del C1a, y trataron de identificar una posible estrategia de tratamiento combinado para prolongar aún más las respuestas antitumorales.

Dr. Bonfill: «Estos aportes ayudarán a identificar biomarcadores de respuesta a tratamiento y, en última instancia, a orientar la estratificación de pacientes en los ensayos clínicos»

El análisis de tumores que manifestaban una recidiva tras ser tratados con C1a demostró que la reactivación de la MAPK es el principal mecanismo de resistencia tanto en el entorno periférico como en el metastásico cerebral y que la duplicación del dominio de la cinasa BRAF es el factor dominante de la resistencia. «Estos aportes ayudarán a identificar biomarcadores de respuesta a tratamiento y, en última instancia, a orientar la estratificación de pacientes en los ensayos clínicos», señala la Dra. Ester Bonfill Teixidor, primera coautora de este estudio y miembro del Grupo de Expresión Génica y Cáncer del VHIO, liderado por el Dr. Joan Seoane.

La combinación de C1a con inmunoterapia podría ser un tratamiento eficaz cuando hay resistencia al tratamiento
Con el fin de identificar los mecanismos implicados en la resistencia a C1a, se realizó un análisis transcriptómico de los tumores resistentes y se observó la aparición de un fenotipo inflamatorio que indica una clara implicación del sistema inmunitario. Teniendo en cuenta que los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) ya se utilizan clínicamente para tratar el melanoma, los investigadores exploraron un enfoque combinado con C1a y el anticuerpo anti-PD1.

El tratamiento combinado con inmunoterapia previene la resistencia y la recidiva tumoral, y podría ser una alternativa en estos casos

Los resultados mostraron que el C1a también promueve potentes respuestas antitumorales cuando se combina con el anti-PD1 y reduce drásticamente la aparición de recidivas y resistencia al tratamiento con C1a. Por tanto, la combinación terapéutica del C1a con el bloqueo de los puntos de control inmunitario podría dar una nueva esperanza a esta población de pacientes.

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