Anuario iSanidad 2022
Redacción
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad multisistémica rara de carácter grave con una incidencia en torno a 1-1,5 casos por millón de individuos a nivel mundial. Suele afectar a personas entre los 30 y 59 años, con un ligero predominio en el sexo femenino. Este trastorno sanguíneo crónico puede ser una amenaza para la vida de los pacientes y tiene un gran impacto en su calidad de vida, por la necesidad de transfusiones frecuentes y otros síntomas debilitantes, como la fatiga grave o los eventos trombóticos.
Para la Dra. Ana María Villegas, catedrática de Hematología de la Universidad Complutense de Madrid y profesora emérita, uno de los grandes retos de esta enfermedad es diagnosticarla «precozmente y sin demora», así como el inicio rápido de un tratamiento con inhibidores del complemento terminal anti-C5. Además, la Dra. Villegas destaca los avances conseguidos gracias a la investigación de nuevas moléculas que actúan a nivel proximal.
¿Cuál es la fisiopatología y la sintomatología de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)?
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad clonal de las células madre hematopoyéticas, causada por una mutación somática en el gen PIG-A, localizado en el brazo corto del cromosoma X. Como consecuencia de esta mutación, no se sintetiza, o se sintetiza en menor cantidad, el grupo de anclaje denominado glucosil fosfatidil inositol (GPI).
Este grupo tiene la función de unir varias proteínas a las membranas celulares y, dentro de estas, se encuentran el CD55 Y CD59, inhibidores de la activación del complemento. Al no existir esta inhibición, hay una activación constante de la vía alternativa del complemento y se forma el complejo de ataque a la membrana que se fija a los hematíes en el torrente circulatorio y los destruye (anemia hemolítica intravascular).
Desde el punto de vista clínico, la enfermedad se caracteriza por cursar con anemia hemolítica intravascular, tendencia a la trombosis y un cierto grado de insuficiencia medular. Las manifestaciones clínicas son la anemia y fatiga, disnea, disfagia, dolor abdominal, disfunción eréctil, eventos tromboembólicos y hemoglobinuria.
¿Cuál es el proceso de diagnóstico de la HPN y cómo se podría mejorar?
El proceso de diagnóstico se ha simplificado significativamente con la citometría de flujo que determina el porcentaje de clona HPN. Además de la historia clínica, la exploración física y las pruebas básicas o especiales de laboratorio, es necesario ver el porcentaje de células HPN con déficit de GPI. Para ello, se estudia la sangre periférica mediante citometría de flujo de alta resolución en dos poblaciones celulares, neutrófilos y monocitos.
Este estudio debe de realizarse en pacientes con anemia hemolítica y test de Coombs negativo, pacientes con hemoglobinuria, con trombosis no explicadas, venosas o arteriales en localizaciones inusuales y, sobre todo, si tienen evidencia de hemólisis o citopenias, anemias ferropénicas excluidas otras causas, en la aplasia medular y el SMD hipoplásico y, finalmente, ante citopenias idiopáticas mantenidas y con un significado no claro.
Aunque se ha avanzado mucho en este campo, siempre se puede mejorar el diagnóstico pensando en la enfermedad y en las localizaciones determinadas de la misma con síntomas no habituales como disfagia o eventos trombóticos venosos o, incluso, arteriales en lugares inusuales.
La enfermedad se caracteriza por presentar anemia hemolítica, tendencia a la trombosis y un cierto grado de insuficiencia medular
¿Por qué se califica a la HPN como una enfermedad dinámica?
Hasta un 50%, e incluso un porcentaje mayor, de los pacientes con aplasia medular presentan clona deficitaria en GPI (clona HPN), aunque el porcentaje suele ser mínimo o moderado. Sin embargo, puede aumentar llegando a desarrollar clínica de HPN un 15-25% de los pacientes. En otros casos, a lo largo del tiempo, la clona disminuye o incluso desaparece. Lo mismo sucede con los pacientes con HPN con enfermedad activa en los que también la clona de la enfermedad disminuye, así como la actividad de la misma. Por lo tanto, no es una enfermedad estática, sino con un gran dinamismo.
¿Cuál es la manifestación clínica más grave de la HPN?
Las manifestaciones clínicas más graves son las trombosis que se presentan en, aproximadamente, un 40% de los pacientes con HPN y son la principal causa de morbimortalidad. Pueden presentar localizaciones muy dispares e inusuales como trombosis de las venas hepáticas, porta, esplénica, mesentéricas o cerebrales.
Es frecuente que se presenten trombosis simultáneas en dos o tres lugares diferentes. Las trombosis arteriales son menos frecuentes y pueden producir isquemia cerebral o infarto de miocardio. Se ha relacionado este estado trombolítico con la clona HPN, con el grado de hemólisis, la hemoglobinuria y el dolor abdominal o torácico.
¿Cuál ha sido el tratamiento que han recibido los pacientes hasta el momento y cómo ha sido la respuesta al mismo?
El tratamiento ha sido sintomático hasta el año 2007. Consistía, básicamente, en suplementos de ácido fólico y hierro, profilaxis antitrombótica, transfusión de concentrado de hematíes y prevención y tratamiento de las infecciones. Los corticoides también han sido utilizados.
En el año2007, la FDA y la EMA aprobaron la comercialización de un anticuerpo monoclonal que se fija al factor C5 del complemento e impide la escisión de C5 en C5a y C5b y, por lo tanto, la formación del complejo de ataque a la membrana y la hemólisis de los hematíes.
Este anticuerpo disminuye la hemólisis en un 87% de los pacientes con aumento de la hemoglobina, reduciendo así el número de transfusiones y la incidencia de trombosis y aumentando la calidad de vida y supervivencia de los pacientes. Recientemente, se ha aprobado otro preparado similar en la que la infusión intravenosa se realiza cada ocho semanas, y no cada 14 días, y con un control más significativo de la hemólisis interrecurrente.
El proceso de diagnóstico se ha simplificado significativamente con la citometría de flujo que determina el porcentaje de clona HPN
Pero, a pesar de disminuir la hemólisis y normalizar en una alta proporción de pacientes la LDH, solo aproximadamente un 30% de los pacientes consiguen la independencia de transfusiones, otro tercio mejora la anemia, pero no normaliza la hemoglobina totalmente ni los reticulocitos, y un 25-30% continúan siendo dependientes de transfusiones. En este contexto, siempre hay que valorar el grado de insuficiencia medular, que influye notablemente sobre la anemia y los datos de laboratorio.
Otro aspecto interesante del tratamiento con inhibidores del complemento terminal es la presencia de hemólisis extravascular por la fijación de C3 sobre la membrana de los hematíes HPN. En la actualidad, se están investigando nuevas moléculas que actúan tanto a nivel proximal como terminal. La FDA y la EMA han aprobado ya un nuevo fármaco, un anti-C3, que actúa controlando la hemólisis producida por la activación tanto a nivel proximal como terminal. Estaría indicado cuando existe hemólisis extravascular, anemia sintomática y aumento de bilirrubina indirecta.
En pacientes tratados previamente con inhibidores de C5, las moléculas anti-C3 consiguen controlar mejor la hemólisis, con aumento de la hemoglobina, disminución de las necesidades transfusionales y aumento notable de la calidad de vida.
¿Cuál es la calidad de vida de los pacientes? ¿Por qué la anemia sigue siendo uno de los principales síntomas de los pacientes tratados?
Los pacientes con HPN no tratados tienen una grave afectación de la calidad de vida que está en relación con el grado de hemólisis, las trombosis, la anemia y el número de transfusiones que reciben. El tratamiento con anticuerpos monoclonales del complemento terminal (anti-C5) inhibe la hemólisis intravascular, mejora la anemia, disminuye el número de transfusiones y aumenta la calidad de vida y la supervivencia de estos pacientes.
Solo el 30% de los pacientes tratados con anti-C5 normalizan la hemoglobina, de ahí que ya hayan sido aprobados inhibidores del complemento proximal (anti-C3). En aquellos pacientes con respuesta subóptima a anti-C5, el tratamiento con ante-C3 mejora la hemoglobina, disminuye el número de transfusiones, mejora la hemólisis y aumenta la calidad de vida de los pacientes.
A modo de conclusión, ¿cuáles han sido sus aprendizajes sobre la enfermedad durante el tiempo que lleva al frente de su abordaje?
A lo largo de los años, hemos aprendido que la HPN es una enfermedad multisistémica que no solo produce anemia hemolítica, sino que puede afectar a varios órganos, y que debe diagnosticarse precozmente y sin demora. En algunos casos, el diagnóstico ha supuesto un verdadero reto. Es una enfermedad crónica con exacerbaciones y, generalmente, no es paroxística. El diagnóstico y la rápida instauración del tratamiento con inhibidores del complemento terminal anti-C5, como señalan los pacientes, les ha cambiado la vida.
Entrevista realizada en colaboración con Sobi. NP-25353 (Diciembre 2022)
