Redacción
Tres de cada 10 tumores humanos tienen mutaciones en algún componente de la ruta bioquímica RAS-ERK, que necesita de determinadas proteínas para ensamblarse. Gracias a la investigación se supo hace décadas que modelos animales que carecían o tenían baja expresión de una de esas proteínas, la denominada KSR eran mucho más resistentes a los tumores.
El 30% de los tumores humanos tienen mutaciones en algún componente de la ruta bioquímica RAS-ERK. Inhibir alguna de las proteínas que intervienen en la vía es una estrategia para desarrollar antitumorales
Pronto se convirtió en una diana terapéutica y en 2015 apareció la molécula APS 2-79, que bloqueaba la actividad de KSR. Las expectativas sobre esta familia de antitumorales eran altas. Sin embargo, su efecto resultó muy decepcionante, por lo que no se continuó con su desarrollo clínico. Ahora, una nueva investigación internacional dirigida desde Cantabria, ha encontrado la razón del fracaso de estos antitumorales y un posible camino para hacer que funcionen. Los resultados del trabajo se han publicado en la revista Science Advances.
La historia de la ruta RAS-ERK y la proteína KSR
El CSIC, que ha formado parte del estudio, explica en un comunicado el proceso de investigación. La ruta bioquímica RAS-ERK está constituida por cuatro proteínas: RAS, RAF, MEK y ERK. Se activan una a la otra, secuencial y sucesivamente, acoplando una cadena de transmisión por la que comienzan a funcionaro los mecanismos necesarios para la proliferación celular. Mutaciones en alguna de estas proteínas en las células tumorales hacen que la cadena de transmisión esté activada constantemente. El resultado es la proliferación descontralada de esas células.
La investigación publicada en Science Advances desvela la razón por la que fracasan antitumorales dirigidos a la ruta RAS-ERK: la proteína IQGAP1 que se une a KSR
La importancia de esta ruta en la carcinogénesis es tal que, en los últimos 25 años, las grandes compañías farmacéuticas han invertido miles de millones de dólares en diseñar compuestos que puedan atajar la señalización descontrolada. Por eso cada uno de los componentes de la ruta se considera actualmente «prometedoras dianas moleculares» a las que se dirigen varios fármacos antitumorales. Algunos de estos fármacos se utilizan con éxito en la práctica clínica para tratar el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y el melanoma.
Para que la vía de señalización de la ruta RAS-ERK sea óptima requiere de «proteínas de armazón», que se encargan de ensablar los cuatro componentes adecuadamente. Cuando se descubrió que ratones deficentes en la proteína KSR eran «extremadamente» resistentes a desarrollar tumores, comenzaron la investigación sobre la hipótesis de que inhibir su actividad podría ser una estrategia válida como tratamiento con antitumorales. Así llegó la molécula APS 2-79, que terminó fracasando.
La investigación desvela que IQGAP1 sirve como puente molecular a través del cual se evita el efecto inhibitorio de antitumorales APS 2-79
El trabajo que ha dirigido el Dr. Piero Crespo, jefe de grupo del Ciberonc en el Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, y la Dra. Berta Casar, del mismo equipo, en colaboración con el grupo Xosé Bustelo, jefe de grupo del Ciberonc en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC-CSIC), desvelan la razón de este fracaso. Investigadores de la Universidad de Edimburgo, del Reino Unido, y los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos.
Los autores explican que en las células existen varios tipos de proteínas armazón. En las células tumorales, una de estas proteínas armazón es la denominada IQGAP1 que se une a KSR. IQGAP1 sirve así como puente molecular a través del cual se evita el efecto inhibitorio de APS 2-79. «Así IQGAP1 actuaría como empalme, restableciendo el flujo de señales a través de KSR» según comentan los investigadores. De acuerdo con esto, los Dres. Crespo y Casar han demostrado que en células de melanoma desprovistas de IQGAP1 el efecto antitumoral de APS 2-79 se ve incrementado muy considerablemente.
Los investigadores han demostrado que en células de melanoma desprovistas de IQGAP1 el efecto antitumoral de APS 2-79 se incrementa «muy considerablemente»
«KSR sigue siendo una diana terapéutica muy prometedora. La razón del fracaso de APS 2-79 es que su mecanismo de acción no es el adecuado, para bloquear eficazmente la actividad de KSR, hay que impedir su interacción con ERK, únicamente así se evitarán procesos de empalme molecular como los descritos», argumentan los investigadores. En este sentido, Crespo y Casar ya están en busca esos tipos de inhibidores.
