Anuario iSanidad 2022
Redacción
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad rara, causada por una mutación adquirida en el gen PIG-A, en la que los glóbulos rojos se descomponen debido a un defecto en su membrana celular que da lugar a una anemia hemolítica crónica. La activación del sistema del complemento, que forma parte del sistema inmune primario, provoca la destrucción de los glóbulos rojos, aunque también puede afectar a otras líneas celulares sanguíneas, como plaquetas y leucocitos.
Los pacientes con HPN pueden desarrollar trombosis, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar y daños en diferentes órganos. Por ello, el Dr. Ataúlfo Fernández-González, facultativo especialista de área (FEA) del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Clínico San Carlos, incide en la importancia de detectar y tratar la enfermedad de manera temprana. Además, el Dr. Fernández-González destaca la evolución de los tratamientos disponibles centrados ahora en «evitar la formación del complejo de ataque de la membrana del complemento y, de esta forma, la destrucción prematura intravascular de los hematíes».
¿Qué puntos se consideran clave en la cascada del complemento y cómo pueden afectar al tratamiento de esta enfermedad?
En la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) existe una disminución o ausencia de dos proteínas en la superficie de los hematíes denominadas CD55 (factor acelerador de la descomposición) y CD59 (inhibidor de membrana de la lisis reactiva), que inhiben la activación y estabilización de la C3 y C5 convertasas y la formación del complejo de ataque a la membrana por los últimos componentes del complemento, respectivamente.
La HPN es una enfermedad crónica y multisistémica, muy variable en su expresividad y en la severidad de sus manifestaciones
Estas proteínas son esenciales en la regulación de la activación del complemento de forma que los hematíes pierden la capacidad de limitar la activación permanente del complemento y son destruidos (hemolizados) intravascularmente de forma crónica o constante. De esta forma, el bloqueo de la cascada del complemento constituye una diana para contrarrestar o sustituir el defecto de estas proteínas.
¿Cuál es el panorama actual en el abordaje terapéutico de la HPN y qué necesidades no están cubiertas?
Los tratamientos clásicos, como los suplementos de hierro y ácido fólico, los corticoides, andrógenos y el soporte transfusional, no tienen ninguna repercusión sobre la historia natural de la enfermedad ni prácticamente impacto sobre la morbilidad y la calidad de vida de los pacientes.
En la actualidad, el tratamiento de la HPN se basa en evitar la formación del complejo de ataque a la membrana por parte del complemento y, de esta forma, la destrucción prematura intravascular de los hematíes, bloqueando la activación de C5 con anticuerpos monoclonales que se unen a él con alta afinidad. Con este tratamiento la morbilidad y la calidad de vida de los pacientes con HPN ha mejorado muy notablemente, y se ha reducido significativamente la mortalidad comparada con las series históricas, igualándose, prácticamente, a la supervivencia de la población general. No obstante, a pesar de los claros beneficios que se obtienen con este tratamiento, no todos los pacientes obtienen las respuestas deseadas.
Los tratamientos clásicos no tienen ninguna repercusión sobre la historia natural de la enfermedad ni impacto sobre la morbilidad y la calidad de vida de los pacientes
Tan solo un tercio alcanza una respuesta mayor o completa y hasta un 25% de los pacientes continúan con requerimientos transfusionales, por lo que la mayoría de los pacientes mantienen un cierto grado de anemia que puede condicionar su calidad de vida.
¿Cuáles son sus expectativas respecto al futuro de los tratamientos de HPN?
El tratamiento actual con anticuerpos anti C5 controla, en la mayoría de los pacientes, la hemólisis intravascular mediada por los últimos componentes del complemento y las manifestaciones clínicas derivadas de ella. Sin embargo, la respuesta es muy variable de unos pacientes a otros. Entre las causas de esta respuesta variable están la persistencia de hemólisis intravascular con hemólisis irruptivas, o de brecha, (farmacodinámicas y farmacocinéticas) la aparición de hemólisis extravascular mediada por C3 y la insuficiencia medular. Estas causas constituyen los factores o aspectos sobre los que deben centrar los nuevos abordajes del tratamiento de la HPN para un mejor control de la enfermedad.
¿Qué ventajas aporta la posibilidad de emplear un inhibidor del C3?
Podríamos decir que el tratamiento actual con anticuerpos anti C5 sustituye
el efecto inhibitorio por la ausencia de la proteína CD59 y, así, evita en la mayoría de los pacientes la formación del complejo de ataque de membrana y la hemolisis intravascular.
Un mejor control de la hemólisis y un menor grado de anemia se pueden traducir en una mejoría de las manifestaciones
Sin embargo, no tiene ningún efecto sobre la ausencia de CD55, que inhibe
la activación y estabilización de C3, evitando su depósito en la superficie de los hematíes. De hecho, al bloquearse la formación del complejo de ataque a la membrana por el tratamiento anti C5, existe un mayor depósito de C3 que justificaría un componente variable de hemólisis extravascular debido al atrapamiento por los macrófagos del bazo y del hígado por la opsonización de C3 en los hematíes.
La utilización de fármacos que bloqueen las fases proximales del complemento, concretamente de C3 o de su activación, permiten el bloqueo de la generación de las C3 y C5 convertasas. De esta forma se evitan dos cuestiones: por un lado, la hemólisis intravascular, al bloquear la generación del complejo de ataque a la membrana y el bucle de amplificación del complemento, y por otro, la hemólisis extravascular, al impedir el depósito de C3 en la superficie de los hematíes y su opsonización.
¿Cómo benefician estas ventajas a la calidad de vida de los pacientes?
Desde un punto de vista clínico, la HPN es una enfermedad crónica y multisistémica, muy variable en su expresividad, así como en la severidad de sus manifestaciones. Las principales manifestaciones son consecuencia de la hemólisis crónica y se puede acentuar ante situaciones que activen el complemento como infecciones, reacciones transfusionales, intervenciones quirúrgicas, ejercicio físico intenso, contrastes intravenosos y fármacos.
El diagnóstico de la HPN es sencillo, aunque muchos pacientes, dada la gran variabilidad de sus manifestaciones, llevan mucho tiempo sintomáticos hasta que son diagnosticados
Un mejor control de la hemólisis y un menor grado de anemia se pueden traducir en una mejoría de manifestaciones como astenia, disnea, dolor abdominal, disfagia y disfunción eréctil en varones, que tienen un impacto significativo en la calidad de vida los pacientes. Además, también es posible que el mejor control de la enfermedad disminuya el riesgo de complicaciones como la trombosis, insuficiencia renal y la hipertensión pulmonar, que van a repercutir también en la supervivencia de los pacientes.
¿Qué esperan los pacientes de las terapias cuando llegan a la consulta?
Como en cualquier otra enfermedad, la esperanza fundamental de los pacientes es que desaparezcan o, al menos, mejoren sus manifestaciones clínicas. El diagnóstico de la HPN es sencillo, aunque muchos pacientes, dada la gran variabilidad de sus manifestaciones y su muy baja frecuencia, llevan mucho tiempo sintomáticos hasta que son diagnosticados. Este retraso en el diagnóstico condiciona que, en muchas ocasiones, los pacientes vivencien la enfermedad con una mayor incertidumbre y carga emocional, lo que puede determinar una mayor repercusión en los diferentes ámbitos de su calidad de vida.
En este sentido, es importante transmitir a los pacientes la confianza de que, aunque el tratamiento no cura la enfermedad y deben aprender a convivir con ella, en la actualidad disponemos de tratamientos que nos van a permitir un buen control de su sintomatología y de sus posibles complicaciones.
Es importante transmitir a los pacientes la confianza de que en la actualidad disponemos de tratamientos que nos van a permitir un buen control de su sintomatología y de sus posibles complicaciones
¿Qué ventajas e implicaciones puede tener la posibilidad de que los pacientes puedan autoadministrarse la medicación? ¿Cómo puede influir esto en su autonomía y calidad de vida?
Un aspecto importante del tratamiento actual de la HPN, no resuelto hasta hace pocos meses, era la necesidad de que los pacientes acudieran cada dos semanas al hospital a recibir la medicación por vía intravenosa. Esta dependencia condiciona la vida del paciente y limita su autonomía en diferentes ámbitos (laboral, social, familiar, etc.), además de suponer una sobrecarga de los servicios asistenciales. La aprobación y comercialización reciente de un fármaco con una vida media más larga, que se infunde de forma intravenosa cada 8 semanas, así como la futura utilización en la práctica clínica habitual de nuevos fármacos subcutáneos u orales que se pueden autoadministrar, disminuye de forma muy significativa este problema, dando la oportunidad a los pacientes de planificar su vida más allá del tratamiento.
Entrevista realizada en colaboración con Sobi. NP25415 (Diciembre 2022)
