Redacción
Investigadores han desarrollado una innovadora estrategia computacional que permite diseñar moléculas terapéuticas desde cero, incluso disponiendo de datos experimentales limitados. Haciendo uso de inteligencia artificial (IA) generativa y modelos predictivos, el equipo multidisciplinar integrado por investigadores de tres centros del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Pontificia Comillas y la empresa AItenea Biotech, ha publicado sus resultados en la revista Journal of Medicinal Chemistry.
La investigación se centra en la proteína DYRK1A, cuya sobreexpresión está implicada en enfermedades como el síndrome de Down, el alzhéimer y ciertos tipos de cáncer. Como indica Nuria E. Campillo, investigadora del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) y autora principal del artículo junto con Simón Rodríguez, de la Universidad Pontificia Comillas, ya hay evidencia científica al respecto sobre que inhibir dicha proteína “puede ayudar a prevenir o ralentizar procesos patológicos como la acumulación de proteínas tau hiperfosforiladas, asociadas a la neurodegeneración”.
Uno de los compuestos mostró una potente inhibición de DYRK1A a nivel nanomolar, además de propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, y una buena permeabilidad cerebral
El modelo computacional también se ha combinado con técnicas tradicionales como el acoplamiento molecular (docking) y cálculos de teoría del funcional de la densidad (DFT). Esto ha permitido diseñar y validar químicamente una nueva familia de compuestos.
Uno de ellos, una pirazolil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, mostró una potente inhibición de DYRK1A a nivel nanomolar, además de propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, y una buena permeabilidad cerebral, imprescindible para atravesar la barrera hematoencefálica y poder funcionar terapéuticamente.
“Esta estrategia acelera tremendamente el proceso de diseño de nuevas moléculas que, con los métodos habituales, requería muchos años”, asegura David Ríos Insua, profesor de investigación del CSIC en el Instituto de Ciencias Matemáticas (ICMAT) y coautor del estudio.
Miles de nuevas moléculas
El nuevo protocolo desarrollado se centra en un modelo generativo jerárquico, construido sobre representaciones moleculares en forma de grafos. “Este modelo integra diversos enfoques para emplear motivos estructurales flexibles y de mayor tamaño como unidades básicas de la generación de moléculas”, explica Rodríguez. Motivos recurrentes en las estructuras de las moléculas que les permiten desempeñar funciones biológicas esenciales. En base a ellos, se pueden “generar miles de nuevas moléculas, incluso a partir de conjuntos de datos experimentales limitados, realizando predicciones más robustas y fiables”.
Además, el equipo (en el que también han participado investigadores del Instituto de Química Médica, IQM-CSIC), ha empleado los denominados modelos de relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR), potenciados por modelos de inteligencia artificial, para predecir las propiedades biológicas de los compuestos, tanto la afinidad de las moléculas con DYRK1A como su posible toxicidad.
“La combinación de estos modelos en un sistema conjunto mejoró significativamente la precisión en la predicción de la actividad biológica”, afirma el profesor de Investigación en el ICMAT.
Protocolo adaptable
Los mejores candidatos identificados con este procedimiento se han sintetizado y evaluado mediante ensayos enzimáticos y celulares. Los próximos pasos incluyen la optimización de los compuestos identificados y su evaluación en modelos preclínicos. Además, se refinarán las moléculas haciendo una integración directa de los modelos QSAR con los generativos, y se desarrollarán otros modelos para complementar la predicción de la toxicidad y para hacer más específica la formulación, por ejemplo, evitando la afinidad con otras proteínas. También, se estudiará la posible combinación con técnicas de aprendizaje por refuerzo.
El protocolo desarrollado es adaptable a otros objetivos terapéuticos, lo que abre la posibilidad de aplicarlo en la búsqueda de tratamientos para diversas enfermedades. Este trabajo muestra cómo la integración de la inteligencia artificial con métodos tradicionales puede revolucionar el diseño de fármacos, ofreciendo nuevas vías para el tratamiento de enfermedades complejas.
