Redacción
Un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) publicado en la revista Immnunity desvela el mecanismo por el que una señal asociada a la respuesta inflamatoria y antiviral, el interferón de tipo I (IFN- I), ajusta las mitocondrias de los macrófagos para impulsar la limpieza del daño tisular asociado a la infección y evitar una inflamación descontrolada.
El IFN-I es una citoquina que puede promover tanto respuestas inflamatorias como antiinflamatorias, dependiendo del contexto de la enfermedad. Se encarga de activar un programa inflamatorio específico denominado genes estimulados por IFN-I. Si es controlada, la inflamación ayuda a los macrófagos a “limpiar” mejor las células muertas y reparar el daño tisular asociado, por ejemplo, a las infecciones virales.
El equipo del CNIC demuestra que cuando los macrófagos detectan ácidos nucleicos asociados a infecciones virales dentro de la célula, cambian su metabolismo. Su mitocondria reduce el potencial de membrana, pero sigue funcionando correctamente. Este cambio ocurre a través de la producción de interferón tipo I (IFN-I) en respuesta a la infección viral, que se une al receptor de IFN-I en el macrófago y activa la producción de la proteína ISG15.
“Hemos visto que una proteína específica estimulada por IFN-I, llamada ISG15, se une a proteínas mitocondriales provocando dos cambios coordinados: el aumento de la producción de ATP y la reducción del potencial de membrana mitocondrial. Estos cambios metabólicos en los macrófagos mejoran la capacidad de los macrófagos para retirar célula muertas, lo que favorece que se resuelva la inflamación”, explica la primera autora del estudio Gillian Dunphy, investigadora en el grupo de Inmunobiología que dirige David Sancho.
«Estos cambios metabólicos en los macrófagos mejoran la capacidad de los macrófagos para retirar célula muertas, lo que favorece que se resuelva la inflamación”, explica Gillian Dunphy
“Además, la bajada del potencial de la membrana mitocondrial activa una proteasa que aumenta la fragmentación de la mitocondria. Esto cambia el metabolismo y reduce la expresión de genes inflamatorios, de modo que el propio IFN-I contribuye a la resolución de la inflamación”, añade Dunphy.
Los investigadores combinaron análisis metabólicos, microscopía avanzada y modelos celulares y animales. Observaron que el tratamiento con IFN‑I aumenta la captación de células apoptóticas por los macrófagos y que, si falta ISG15, esa mejora desaparece. También comprobaron que los cambios en la forma y la comunicación de las mitocondrias actúan como un regulador natural que evita un exceso de señalización de interferón, algo que en otros contextos se asocia a autoinflamación.
“Este hallazago dibuja un nuevo mapa de cómo las señales antivirales dialogan con el metabolismo celular para equilibrar la defensa y reparación. Comprender y modular este eje podría inspirar estrategias para acelerar la resolución de la inflamación en diversas patologías o ajustar tratamientos basados en interferón, maximizando beneficios y minimizando efectos indeseados”, explica David Sancho, director del laboratorio de Inmunobiología del CNIC.
«Comprender y modular este eje podría inspirar estrategias para acelerar la resolución de la inflamación en diversas patologías o ajustar tratamientos basados en interferón», explica David Sancho
El estudio se ha llevado a cabo en colaboración con los equipos de investigación dirigidos por Susana Guerra, de la Universidad Autónoma de Madrid, y Francisco Sánchez-Madrid, Hospital Universitario La Princesa, de Madrid.
El trabajo ha contado con la financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Agencia Estatal de Investigación; Comunidad de Madrid; Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer; Worldwide Cancer Research; Unión Europea-ERC; Organización Europea de Biología Molecular, Marie Skłodowska-Curie Actions, la Fundación CRIS contra el cáncer y la Fundación La Caixa.
