La obesidad se ha asociado durante mucho tiempo a un mayor riesgo de padecer cáncer colorrectal, pero la relación nunca se ha llegado a entender. Ahora, un equipo de investigación dirigido por investigadores de la Universidad Thomas Jefferson ha descubierto la conexión biológica, y en el proceso, ha identificado un fármaco aprobado que podría prevenir el desarrollo del cáncer. El estudio está publicado en Cancer Research.
En ratones, los investigadores observaron que una dieta alta en calorías desconectaba la expresión de una hormona clave en el intestino, lo que llevó a la desactivación de una ruta supresora de tumores. El reemplazo genético de esa hormona hizo volver al supresor de tumores de nuevo e impidió el desarrollo del cáncer – incluso cuando los ratones comían un exceso de calorías.
Estos hallazgos consideran el uso de la píldora Linaclotida (Linzess), que está estructuralmente relacionada con la hormona perdida, como enfoque terapéutico para la prevención del cáncer colorrectal en pacientes obesos, según dice el autor principal del estudio, Scott Waldman, Doctor en Medicina y Catedrático de Farmacología y Terapia Experimental en el Sidney Kimmel Medical College de la Universidad Thomas Jefferson.
La Food and Drug Administration (FDA) aprobó la Linaclotida en 2012 para tratar el síndrome del intestino irritable con estreñimiento, así como el estreñimiento idiopático crónico (estreñimiento crónico por causas desconocidas).
“Nuestro estudio sugiere que el cáncer colorrectal se puede prevenir en individuos obesos con el uso de la terapia de reemplazo hormonal – como otras enfermedades asociadas con la deficiencia de la hormona, como la pérdida de la insulina en la diabetes, que podrían ser tratadas“, dice el Dr. Waldman.
“Los resultados han sido sorprendentes: muchos investigadores en todo el mundo hemos tratado de distinguir la obesidad del desarrollo del cáncer colorrectal. Las calorías se sitúan en medio de ambas, y no hemos parado de preguntarnos cuál era su papel. Ha sido una de las cuestiones más desconcertantes a las que nos hemos enfrentado en investigación del cáncer”, ha añadido.”Ahora por fin tenemos una gran pista sobre el origen del cáncer colorrectal en personas obesas y tal vez en otras personas también” dice el Dr. Waldman.
Las personas obesas tiene aproximadamente un 50% más de riesgo de desarrollar cáncer colorrectal, mucho mayor en comparación con el riesgo en las personas delgadas. Los científicos habían pensado que la cuestión estaba basada en la cantidad de tejido graso y los procesos metabólicos desconocidos asociados, pero ese no resultó ser el caso, dijo el Dr. Waldman.
Actualmente, el Dr. Waldman está involucrado en un estudio clínico multisitio que prueba las dosis y efectos secundarios del uso de la Linaclotida en voluntarios sanos. Los investigadores del Instituto Nacional del Cáncer de la Clínica Mayo y del Fox Chase Cancer Center están participando en él.
En el presente estudio, el equipo de investigación – que incluye a investigadores de la Universidad de Harvard y de las Facultades Duke de Medicina – utilizó ratones modificados genéticamente y los sometió a diferentes dietas para llevar a cabo su investigación.
Observaron que la obesidad (ya sea desde el exceso de grasa o el consumo de carbohidratos, o ambos) se asocia con la pérdida de la guanilina de la hormona, que se produce en el epitelio del intestino – las células que recubren el órgano. La hormona activa su receptor, la guanilil ciclasa C (GUCY2C), que regula los procesos que subyacen en la regeneración del epitelio intestinal. “El revestimiento de los intestinos es muy dinámico y es continuamente reemplazado, y la GUCY2C contribuye a la organización de los procesos clave necesarios para esta regeneración“, comenta el Dr. Waldman.
La desactivación del gen de la guanilina es común en los cánceres colorrectales tanto de seres humanos como de animales. En ese sentido, los pacientes con obesidad mórbida presentan una disminución del 80% de la expresión génica guanilina, en comparación con personas delgadas.
Pero en este estudio, los investigadores descubrieron las consecuencias de esa pérdida. Observaron que el receptor de la hormona guanilina actúa como un supresor que controla el crecimiento del tumor, y sin la hormona, el receptor queda silenciado. “Este hecho sucede en las primeras fases de desarrollo del cáncer: cuando el receptor es silenciado, el epitelio comienza a funcionar mal y se sientan las bases para el desarrollo del tumor”, describe Waldman.
Los investigadores confirmaron el hallazgo creando ratones que llevaban un transgén (un gen que se transfiere entre dos organismos distintos). Este transgén no permitía que el gen de la guanilina fuera silenciado. Y, pese a que los animales fueran alimentados con un exceso de calorías, los tumores no se desarrollaban. Estos experimentos demostraron que los ratones obesos, comparados con los delgados, silenciaban mucho más la hormona y su receptor.
“Creemos que si el cáncer colorrectal va a desarrollarse, lo hará mediante este mecanismo de silenciación hormonal. Y que va a suceder con más frecuencia en obesos. Sin embargo, todavía no sabemos el mecanismo molecular preciso que cesa la producción de la hormona”, reconoce.
“El interés de nuestros hallazgos es que, es que sabemos que la hormona se pierde en los ratones obesos, mientras que sus receptores están esperando a que se les ponga en marcha. Este estudio demuestra que, si se puede prevenir la pérdida hormonal, se puede también prevenir el desarrollo del tumor. Y estas conclusiones nos indican que un fármaco como linaclotida, que actúa como la guanilina, puede activar los receptores GCC supresoras de tumores y prevenir así el cáncer en pacientes obesos“, dice.
Por último, los investigadores también demostraron que el efecto de un consumo excesivo de calorías se puede invertir mediante restricción calórica, incluso en ratones obesos. “Nuestras observaciones sugieren que la restricción calórica puede reconstituir la expresión de guanilina” señala el Dr. Waldman. “Esto puede ser una estrategia eficaz para prevenir el cáncer de colon en los obesos“.
..Susana Calvo
