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Una nueva terapia desarrollada por el CNIO reduce las lesiones frente a la metástasis cerebral

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..Cristina Cebrián.
Uno de los mayores retos a los que se enfrenta la oncología, la metástasis cerebral, podría llegar a su fin gracias a la investigación científica. La administración de silibinina en pacientes con metástasis cerebral reduce estas lesiones sin causar efectos indeseados. Ésta es la conclusión a la que ha llegado el Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) tras llevar a cabo un estudio que ha sido publicado por la revista científica Nature Medicine. Se trata de un ensayo preliminar, de uso compasivo, que supone una prueba de concepto de que este compuesto podría ser una nueva alternativa, eficaz y segura, para tratar la metástasis cerebral.

Los científicos del CNIO afirman que la metástasis cerebral se puede tratar con éxito

La silibinina es el principal constituyente activo de la silimarina, un extracto estandarizado de las semillas de cardo mariano y que contiene una mezcla de flavonolignanos, donde se incluye esta sustancia que ha sido objeto de estudio. En anteriores ensayos clínicos se señaló que la silibinina actuó positivamente en pacientes con cáncer de próstata avanzado con toxicidad hepática asintomática a los que se les suministraron 13 gramos diarios de esta sustancia y fue bien tolerada.

Ahora, los científicos del CNIO afirman que la metástasis cerebral se puede tratar con éxito. “Hemos demostrado, con todas las consideraciones que implica un estudio de uso compasivo como el nuestro, que podemos tratar con éxito la metástasis cerebral”, confirma Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO. Otra de las novedades que presenta este trabajo es el descubrimiento de que este tratamiento puede ser válido para cualquier tipo de metástasis cerebral, “independientemente del tumor primario que la generó”, añade el investigador.

Entre el 10% y el 40% de los tumores primarios genera metástasis en este órgano, una situación que empeora considerablemente el pronóstico de los pacientes

Según las estimaciones de los científicos, entre el 10% y el 40% de los tumores primarios genera metástasis en este órgano, una situación que empeora considerablemente el pronóstico de los pacientes. Sin embargo, gracias a los avances en el tratamiento, con cirugía y/o radioterapia, son cifras escasas. Además, en los últimos años se han descubierto algunas alternativas dentro de las terapias dirigidas o la inmunoterapia, pero el porcentaje de pacientes que se puede beneficiar de ellas es del 20%, en el mejor de los casos.

Estudio del microambiente y cribado de fármacos
Para conseguir llegar a la conclusión de este estudio, los investigadores del CNIO se centraron en analizar el el contexto celular, llamado microambiente, en el que se desarrolla un tumor. Así, se puede entender cómo se produce el crecimiento de las células cancerígenas y también cómo atacarlas. Por lo tanto, el papel del microambiente resulta crucial a al vez que desconocido dentro del cerebro humano.

El equipo de Valiente se fijó en dos elementos para analizar el microambiente. Por un lado, estudiaron una población de células del cerebro llamadas astrocitos, que responden ante el daño entrando en un estado reactivo y se asocian a la metástasis. Por otro lado, analizaron el gen STAT3, cuya relación con la metástasis cerebral ya se había evidenciado. Ahora, han podido demostrar que la activación de STAT3 ocurre de manera notable en una subpoblación de astrocitos reactivos que son clave para establecer un ambiente prometastático.

El grupo de investigadores utilizó una nueva estrategia de cribado de fármacos desarrollada por ellos mismos y denominada METPlatform

Cuando se elimina este gen de los astrocitos reactivos, la viabilidad de las metástasis en el cerebro se ve comprometida. Con esta información sobre la mesa, el grupo de investigadores utilizó una nueva estrategia de cribado de fármacos desarrollada por ellos mismos y denominada METPlatform. Gracias a esta herramienta, se pudo analizar el comportamiento de cientos de compuestos de manera simultánea sobre las células metastáticas que se encuentran en su órgano diana, en este caso el cerebro. Valiente explica que esta novedosa estrategia “nos permite evaluar medicamentos experimentales pero también ya en uso para otro tipo de patologías ligadas o no al cáncer. Creemos que usando METPlatform podemos ser más eficientes en el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas ya que evaluamos a la célula metastática creciendo en el órgano que coloniza”.

Así aparece la silibinina, entre los compuestos testados en esta preparación y cuya capacidad antitumoral había sido establecida previamente por Joaquim Bosch, Jefe de la Unidad de Cáncer de Pulmón del Instituto Catalán de Oncología (ICO-IDIBGI) de Girona y autor también de este estudio. “En 2016 reportamos respuestas cerebrales en dos pacientes sin más opciones de tratamiento al recibir silibinina, pero desconocíamos cómo funcionaba. Gracias al presente trabajo, liderado por el grupo de Valiente, hoy entendemos su mecanismo de acción a nivel cerebral“, explica Bosch.

El 75% de estos pacientes reaccionó de forma positiva a nivel de las metástasis cerebrales

Buenos resultados de superviviencia
Después de realizar un primer ensayo en ratones y comprobar los buenos resultados que obtuvieron tras el bloqueo de STAT3 con silibinina, los científicos establecieron una cohorte de 18 pacientes con carcinoma de pulmón y metástasis cerebrales en los que se autorizó el uso compasivo de este fármaco en combinación con el tratamiento estándar. La sorpresa llegó al comprobar que el 75% de estos pacientes reaccionó de forma positiva a nivel de las metástasis cerebrales. Además, tres de éstos (un 20%) mostraron una respuesta total y 10 de los pacientes (el 55%) una respuesta parcial.

La supervivencia media se situó en 15,5 meses mientras que en el grupo control, formado por los pacientes tratados por esta enfermedad en la misma institución durante 2015-2016, fue de cuatro meses.

Nuestro tratamiento va dirigido principalmente hacia el ambiente alterado de un cerebro con metástasis. Se trata de un nuevo concepto de terapia. Además, atacamos una alteración que sólo se da cuando hay una metástasis cerebral y que es necesaria para su viabilidad”, confirma el jefe del grupo.

Los investigadores señalan que es necesario un mayor apoyo financiero para extraer más datos antes de incorporarlo a la clínica

Falta de financiación
Aunque los resultados son muy positivos y esperanzadores, hacen falta más ensayos clínicos que incluyan este compuesto, antes de incorporarlo a la práctica clínica. Para lograrlo, los investigadores señalan que es necesario un mayor apoyo financiero para extraer más datos antes de incorporarlo a la clínica. “Los 18 pacientes tratados hasta la fecha indican que sería factible administrarlo y que puede ser muy relevante a nivel clínico. Los ensayos clínicos, con silibinina o fármacos que actúen contra esta diana, son cruciales para poder poner al alcance de los pacientes esta nueva opción terapéutica“, concluyen Bosch y Valiente, responsable del estudio clínico y director de la investigación, respectivamente.