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Dr. Paz-Ares: La reducción del tamaño de metástasis cerebrales fue superior con brigatinib en paciente con cáncer de pulmón ALK+

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..Juan Pablo Ramírez.
..Cristina Cebrián (fotografía y vídeo).
El ensayo ALTA 1L ha demostrado que brigatinib (Alunbrig) reduce el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en más del 50% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado ALK+. El jefe del Servicio de Oncología del Hospital 12 de Octubre, el Dr. Luis Paz-Ares, destacó además la reducción de las metástasis cerebrales, muy comunes en estos pacientes.

¿Qué ventajas presenta brigatinib en comparación con crizotinib en cáncer de pulmón no microcítico avanzado ALK+?
La enfermedad ALK es importante conocer que es un subgrupo pequeño de cáncer de pulmón que se caracteriza por una alteración genómica que afecta al gen ALK que se fusiona con otros genes y da lugar a reordenamientos génicos que cuando se traducen en la maquinaria de la célula dan lugar a proteínas de fusión. La característica esencial es que, en condiciones normales, el gen ALK+ necesita un ligando que lo active. Cuando se produce esta proteína de fusión está activada de manera constante y funciona como un oncogen. Promueve la tumorogénesis

¿Cuál es el perfil del paciente?
Habitualmente ocurren en no fumadores. El 70% es no fumadores y un 30% ha fumado en algún momento. Es muy raro que sean fumadores actuales. Suelen ser con mayor frecuencia mujeres y tienen una edad media de 50 años. Con frecuencia también esta enfermedad tiene afectación cerebral y también serosas como la pleura o el pericardio. Hace aproximadamente 10 años, cuando se descubrió esta entidad se vio que había un fármaco, que era un inhibidor de MET, que también inhibía esta quinasa del gen ALK. Cuando empezó el primer estudio con el primer inhibidor, crizotinib, se vio que tenía eficacia particularmente elevada en los pacientes que tenían esta alteración genómica con cáncer de pulmón. Se hicieron los estudios pertinentes y dio lugar a uno de los primeros tratamientos personalizados en tumores sólidos. Este fármaco mantenía la enfermedad bien controlada por un tiempo mayor que la quimioterapia. Con el tiempo, hemos visto que la mayor parte de los pacientes acaba progresando. Con los meses y a veces con los años avanzan casi todos los pacientes.

Esta enfermedad habitualmente ocurre en no fumadores. El 70% es no fumadores y un 30% ha fumado en algún momento

¿Cómo han abordado este problema?
Afortunadamente, hemos biopsiado los tumores en el momento de la progresión y hemos descubierto el mecanismo de progresión. En muchas ocasiones ocurren mutaciones secundarias en el tumor de tal manera que crizotinib ya no se une a la proteína ALK y ya no es capaz de inhibirla. A consecuencia de esta información e han ido desarrollando inhibidores de segunda y tercera generación que son efectivos contra la configuración inicial de la proteína ALK y contra la nueva configuración una vez que han ocurrido estas alteraciones secundarias. Y un buen ejemplo es el fármaco brigatinib, que en efecto, inhibe de manera efectiva esta quinasa activada del gen ALK mutado y da lugar a eficacia en este contexto clínico. Primero se aprobó en pacientes que había progresado a crizotinib y se vi que tenía una eficacia sustancial. De hecho, este fármaco ya está aprobado por la FDA y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para la indicación de segunda línea después de crizotinib. La hipótesis siguiente fue: si es capaz de inducir respuesta a pacientes que han progresado a crizotinib, es posible que sea capaz de prevenirlas y por lo tanto que el paciente tarde más en progresar que con crizotinib. Esto lo que ha sido la hipótesis que llevó a diseñar a conducir el estudio clínico ALTA 1L que ha comprado en pacientes no previamente tratados con enfermedad mestastásica ALK+ crizotinib frente a este nuevo inhibidor llamado brigatinib.

Se reduce el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 51%, ¿qué esperanza de vida tienen hoy estos pacientes?
En general con el tratamiento estándar, crizotinib, la mediana de tiempo de progresión está en los 9 o 10 meses esencialmente. Esto quiere decir que es el tiempo en que la enfermedad se mantiene controlada en el 50% de los pacientes. Como tenemos inhibidores de segunda generación que son efectivos y la quimioterapia también es efectiva, la expectativa de vida de estos pacientes ya supera los cuatro o cinco años afortunadamente. Esta es una de las cosas que hemos ido aprendiendo en los últimos años, que el ir desarrollando fármacos efectivos en este contexto el objeto no es tanto sustituir sino añadir. Estos pacientes se benefician de varios tratamientos consecutivos. Es importante que obtengan el beneficio añadido de cada una de las diferentes alternativas terapéuticas. De hecho, contar con varias alternativas terapéuticas nos obliga a estudiar cuál es la mejor secuencia. Este estudio tenía como objetivo primario era el tiempo libre de progresión. Ha incluido un poco menos de 280 pacientes, 137 pacientes tratados con brigatinib y 138 tratados con crizotinib. Lo que vimos es que aumentaba significativamente el tiempo libre de progresión. Se reducía el riesgo de progresión o muerte a lo largo del periodo del estudio en un 51%. Es decir que de cada dos pacientes que tenía que progresar solo uno lo hacía. La tasa de progresión se reduce a la mitad. Esto es cierto no solo a nivel sistémico, sino a nivel cerebral también. De hecho, el fármaco es particularmente efectivo en comparación con crizotinib a nivel cerebral. Evita las progresiones cerebrales. Esta enfermedad tiene mucha avidez por el sistema nervioso central. A lo largo de la historia natural de esta enfermedad el 70% de los pacientes acaba desarrollando enfermedad cerebral, así que es importante contar con fármacos que penetren bien en este sistema nervioso central, cosa que no es del todo óptimo con crizotinib. Estos pacientes tienen una esperanza de vida que supera los cinco años. Es muy importante que no desarrollen metástasis cerebrales o que la desarrollen lo más tarde posible porque la calidad de vida de los pacientes afecta. De hecho, cuando estos pacientes desarrollan metástasis cerebrales a veces acabamos irradiándolos. Cuánto más tarde lo hagamos, mejor. En este estudio, hemos incluido la tasa de respuesta de los pacientes. Podríamos traducirlo como la tasa en la que el tumor reduce su volumen al 50% o menos. La remisión fue un poco superior con brigatinib. El 76% vs. 73%. La tasa de reducción del tamaño de las metástasis cerebrales fue particularmente superior: 67% para brigatinib, solo el 21% en el caso de crizotinib.

Cuando estos pacientes desarrollan metástasis cerebrales a veces acabamos irradiándolos. Cuánto más tarde lo hagamos, mejor

¿Estaría justificado ya con estos primeros datos del estudio administrar brigatinib en primera línea?
Precisa de la aprobación de las agencias regulatorias y creo que lo están evaluando en este momento. Trasciende a la decisión del médico. Otro punto importante es que hace un año se han presentado otro estudio que es muy importante en este contexto. Se comparaba como tratamiento de primera línea crizotinib con otro inhibidor de segunda generación, alectinib. El estudio dio lugar a unos efectos marcadamente positivos para alectinib. Una reducción de riesgo superior al 50%, como hemos con brigatinib, e incluía una mejora de actividad cerebral y un perfil de seguridad más favorable.

¿Qué novedades nos ha dejado ESMO en cáncer de pulmón?
En cáncer de pulmón, no ha habido excesivas novedades, porque 15 días antes había sido el Congreso de Cáncer de Pulmón en Toronto. Ha habido subanálisis de estudios previos esencialmente. Si tuviera que destacar algún estudio, se presentó el Inpower 130 que confirma la actividad de atezolizumab en combinación con quimioterapia tipo carboplatino abraxane en el contexto de cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Se han presentado los resultados de un primer estudio que explora la utilidad de la biopsia líquida para evaluar aberraciones genómicas en los tumores y dar tratamiento personalizado con terapias dirigidas a dianas moleculares específicas o con inmunoterapia en función de la carga mutacional.

¿Qué conclusiones hay en biopsia líquida?
Es claramente una tecnología prometedora, cada vez más. Vemos que va a tener utilidad con seguridad para ayudarnos a seleccionar pacientes que, después de una cirugía, van a necesitar una quimioterapia. En el estadio 4 para ver qué aberraciones genómicas hay en el tumor. No siempre es factible hacer una biopsia. Sobre todo nos va a evitar muchas rebiopsias. Y en el caso de los pacientes ALK, que después de un tratamiento, se van acumulando al momento de la progresión nuevas mutaciones y es importante conocer ese background genómico del tumor para guiar el siguiente tratamiento que se debe aplicar. Nos va a ayudar porque la disminución de la carga de DNA tumoral en la sangre que es un buen indicador de respuesta.

La biopsia líquida nos va a ayudar porque la disminución de la carga de DNA tumoral en la sangre que es un buen indicador de respuesta

¿En qué fase se encuentra la medicina personalizada?
El tratamiento del cáncer personalizado es una aspiración a la que tenemos que llegar. En este momento tenemos tratamientos efectivos contra dianas terapéuticas muy específicas. Se han hecho estudios que lo demuestra. Hemos hablado del estudio ALTA 1, por ejemplo. Lo que tenemos que tenemos que asegurarnos que hagamos el diagnóstico molecular adecuado. Si no, no podemos dar el tratamiento que necesita cada paciente. Llama la atención que en este país tenemos un reembolso de los fármacos de alta utilidad bastante bueno. En cambio, creo que en este momento es deficitario el acceso de todos los pacientes al diagnóstico molecular adecuado que es preciso para acceder a todos los tipos de tratamiento de precisión. Hemos hecho los ensayos clínicos adecuados, tenemos que asegurarnos que el diagnóstico, que es una mínima parte de coste, en comparación con lo que valen estos tratamientos que tienen un impacto económico elevado. En Francia, hay un plan coordinado estatalmente en el que existen polos distribuidos por todo el país, que se encargan, con controles de calidad adecuados, de hacer el diagnóstico molecular preciso para cada paciente. Esto mejora mucho la accesibilidad de los tratamientos estándares, sino también para el descubrimiento de aquellos pacientes que tienen unas anomalías genéticas sus tumores para los que todavía no hay tratamientos pero para los que hay ensayos clínicos y les permite un acceso muy inmediato. Es algo en lo que tenemos que trabajar de manera concreta en todo el territorio nacional.

Se están empezando a desarrollar los estudios basket, ¿cómo van a cambiar la investigación?
Existe un gran número de ensayos basket. Tienen toda la lógica. Hemos presentado en ESMO un estudio relevante con un nuevo fármaco, entrectinib, para pacientes con una anomalía molecular concreta que es otro reordenamiento del gen NTRK 1, 2 y 3 y en diferentes tumores. Lo importante no es la localización del tumor, que sea carcinoma o sarcoma, sino que tenga la alteración genética y la tasa de remisión es muy marcada. Supera casi el 60% y una mediana de tiempo de progresión de 12 meses, también muy marcada.