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Dr. David Pérez: Los fármacos aprobados para el Alzheimer no retrasan su aparición

..Cristina Cebrián.
La cura del Alzheimer es el sueño de muchos científicos y profesionales sanitarios que trabajan con esfuerzo para mejorar las actuales terapias. Sin embargo, la prevalencia de esta enfermedad neurológica aún es muy alta. En España, las estimaciones hablan de que unas 800.000 personas padecen Alzheimer y su incidencia aumenta a partir de los 65 años. El jefe de Servicio de Neurología del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, David Pérez, comenta con iSanidad los principales avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), así como las claves para el trato con los pacientes.

Sabemos que tanto la hipertensión como la diabetes o la dislipemia, son factores que empeoran el pronóstico de este tipo de enfermedades

¿De qué manera impacta el diagnóstico precoz en el tratamiento de esta enfermedad y cómo se ha logrado que los fármacos retrasen su aparición?
Hay que ser realista, porque en este momento los fármacos aprobados para el Alzheimer no retrasan la aparición de la enfermedad. Tienen una eficacia muy discreta en algunos parámetros cognitivos. Probablemente tendríamos que acotar a qué pacientes les beneficia más e incluso para dejar de prescribir en algunos casos. Por ejemplo, en Francia se ha dejado a toda la población sin financiación para los fármacos contra la EA, es una medida exagerada aunque es cierto que se trata de medicamentos que no son altamente eficaces. En cuanto al diagnóstico precoz, está orientado más a aquellas intervenciones no farmacológicas que sí parecen enlentecer el curso de la enfermedad o del deterioro cognitivo en general. Algunas son obvias: ejercicio físico, estimulación cognitiva, control de factores de riesgo cardiovascular. Desde los últimos diez años sabemos que tanto la hipertensión como la diabetes o la dislipemia, son factores que empeoran el pronóstico de este tipo de enfermedades. Por tanto, en aquellos pacientes en los que se pueda hacer un diagnóstico precoz, se pueden hacer estas intervenciones no farmacológicas para evitar que la EA aparezca más tarde o, si ya se tiene, que sea más lenta.

Hay estudios que han relacionado la EA con la microbiota, la diabetes o la obesidad, ¿cómo trabaja la ciencia básica para comprender mejor los mecanismos de esta patología?
Desgraciadamente todavía nos falta mucho por conocer sobre los mecanismos que originan la EA. No es de extrañar que aparezcan multitud de líneas de investigación en ciencia básica asociando diferentes factores a la aparición de este tipo de lesiones. En los últimos diez años hemos aprendido mucho sobre los factores de riesgo cardiovascular, de manera que sabemos que algo pasa también desde el punto de vista vascular. Por otro lado, cada vez aparecen nuevas referencias sobre la posible relación con algún agente infeccioso, aunque todavía no tenemos la certeza de que haya una relación directa entre una infección y una enfermedad neurodegenerativa. Hablamos de pacientes en los que una enfermedad de este tipo les provoca cambios enormes, no solo a nivel conductual sino sobre sus hábitos de vida. Son líneas de investigación interesantes que probablemente nos den información sobre la EA, pero a día de hoy todavía no podemos afirmar que haya una relación causal directa con este tipo de enfermedades.   

En la EA, las dos dianas las conocemos desde hace 110 años, que son la β-amiloide y la proteína tau, que está dentro de los ovillos neurofibrilares 

¿En qué situación se encuentra el estudio Heart to Head?
En el Hospital 12 de Octubre, junto con el servicio de Cardiología, estamos liderando este estudio ambicioso que se hace también en Nueva York porque el investigador principal es el doctor Valentín Fuster, director del CNIC. Lo que pretendemos es conocer el impacto que tienen los factores de riesgo cardiovascular en el desarrollo del deterioro cognitivo o demencia, así como en la amiloidosis (acumulación de β-amiloide en el cerebro), que es el biomarcador más precoz que conocemos ahora de la EA. En este momento se ha terminado la primera fase de reclutamiento de unos 200 pacientes a los que se les va a hacer un seguimiento de 18 meses para comprobar si desarrollan deterioro cognitivo o EA. Creemos que este estudio nos va a aportar información sobre qué impacto pueden tener estos factores de riesgo cardiovascular.

Actualmente existen más de 100 ensayos clínicos sobre nuevas moléculas y esta cifra es baja en comparación con con la del cáncer, ¿a qué se debe?
Habría que preguntar esto a la industria farmacéutica, que es la que financia en gran parte los ensayos clínicos. Hay dos cosas que nos diferencian de la oncología. Primero, que la ciencia básica en el ámbito de la oncología tiene un mayor conocimiento sobre las dianas moleculares que hay que atacar. Mientras que, en la EA, las dos dianas las conocemos desde hace 110 años, que son la β-amiloide y la proteína tau, que está dentro de los ovillos neurofibrilares. También hay que tener en cuenta que esta proteína está dentro de las neuronas y durante mucho tiempo hemos creído que no podía ser una buena diana terapéutica porque era de difícil acceso.

Los ensayos desarrollados frente al β-amiloide han fracasado y tenemos pocas opciones

Hoy en día ya están apareciendo nuevos ensayos en relación con la proteína tau, porque desde hace 10 años se sabe que puede salir al exterior de la neurona y puede ser un buen momento para poder atacarlo. Nos concentramos, por tanto, en pocas dianas moleculares y además tenemos dudas de si realmente son las causales directas de la EA, hoy en día estamos casi seguros de que no. Los ensayos desarrollados frente al β-amiloide han fracasado y en el último gran ensayo que se publicó en la revista The New England Journal of Medicine a principios del año pasado, el autor expresaba que tendremos que estar ‘algo tontos’ por continuar con la vía β-amiloide o, por lo menos, intentar reconsiderar otras opciones o ver otra estrategia frente a ese tipo de proteína. Por tanto, tenemos pocas opciones y parece que con barreras que nos están dando fracasos. Además, existe un ámbito de frustración que tenemos tanto los clínicos como los investigadores básicos en la búsqueda por una cura de la enfermedad.

Hace años los tratamientos se centraban en los síntomas neuropsiquiátricos y hoy la mayoría busca modificar el curso de la enfermedad, ¿qué expectativas hay?
La inmensa mayoría de los ensayos clínicos que hacemos en estos momentos tienen como fin encontrar un modificador del curso de la enfermedad. Ojalá que produzca una reversión de los síntomas, aunque es algo ambicioso, pero sí se espera que intenten paralizar la enfermedad o cronificarla. Los fármacos que se aprobaron hace más de una década, los inhibidores de la colinesterasa, eran asintomáticos y con una eficacia discreta.

La clave, hoy en día, es buscar un fármaco que cambie el curso fundamental de la enfermedad y todas las terapias que se han utilizado hasta ahora intentan eso

Sí sabemos que intentaban potenciar algunos neurotransmisores dentro del sistema nervioso central. Sin embargo, en una enfermedad neurodegenerativa en la que la neurona se muere, es obvio que la efectividad va a ser discreta y a corto plazo. La clave, hoy en día, es buscar un fármaco que cambie el curso fundamental de la enfermedad y todas las terapias que se han utilizado hasta ahora intentan eso. Lo más importante es encontrar nuevas dianas moleculares para probar fármacos nuevos y contamos con herramientas poderosas para ello, sobre todo en los fármacos biológicos. Somos capaces de customizarlos para que ataquen una diana molecular muy específica.

¿Cuál sería el modo ideal de uso de los biomarcadores?
Habitualmente, en los protocolos de actuación ante un paciente con deterioro cognitivo se hace un cribado de causas tratables, como alteraciones hormonales, infecciones crónicas o lesiones estructurales, entre otras. Lo ideal es que tuviéramos el escenario clínico donde los biomarcadores fueran eficaces para pedirlos ante cualquier síntoma sugerente de EA y que tuviéramos una terapia para poder revertir esos síntomas. Al no tener este escenario, deberíamos restringir el uso de este tipo de herramientas tan poderosas, pero que a la vez nos generan un dilema ético.

Hay que apoyar tanto al paciente como a su cuidador, ya que es una pieza fundamental en este tipo de enfermedades

¿Cómo se le comunica a un paciente el diagnóstico de Alzheimer?
Yo creo que hay dos ámbitos fundamentales. Uno es aquel paciente que es consciente de lo que le está pasando y que sabe que algo está sucediendo en su cerebro. A éstos hay que darles apoyo psicológico, porque la probabilidad de que desarrollen una depresión reactiva es elevada. Hay que apoyar tanto al paciente como a su cuidador, ya que es una pieza fundamental en este tipo de enfermedades. La mayoría de las veces, los pacientes que acuden a la consulta es porque quieren saber, se sienten responsables de alguna manera y quieren programar lo que les va a pasar en un futuro. Hay que tener en cuenta que nosotros hacemos un diagnóstico probabilístico, no tenemos la certeza absoluta de que un paciente, aunque tenga biomarcadores positivos, va a tener un curso progresivo y que desarrollará una demencia en los próximos años. Sí sabemos que más del 50% de pacientes con biomarcadores positivos o un deterioro cognitivo leve, en los siguientes tres o cinco años van a entrar en una fase de demencia. Por otro lado, hay pacientes que se estabilizan durante mucho tiempo y esa incertidumbre hay que trasladársela al paciente. Siempre hay que dejarle una puerta abierta a la esperanza, porque es verdad. Sabemos que con esa carga de biomarcadores la probabilidad de desarrollar es muy elevada y hay cosas que se pueden hacer, no tanto desde el punto de vista farmacológico, sino con intervenciones desde el ámbito de la neuropsicología, la logopedia o la terapia ocupacional, que pueden retrasar la evolución de la enfermedad.

Muchas veces, donde tenemos más problemas es en la persona que niega que tiene un problema y dice que está capacitado para todo

El segundo escenario clínico es el de aquellos pacientes que llegan a la situación de deterioro cognitivo, la anosognosia. Son pacientes que realmente no vienen ellos sino que los traen sus familiares porque notan que no rinden bien y el paciente, sin embargo, se siente seguro. En este tipo de pacientes la comunicación es más difícil porque incluso pueden entrar en una fase de demencia y afirman que pueden, por ejemplo, seguir conduciendo. En estos casos hay que intentar, junto con el cuidador y la familia, introducirles en un escenario de seguridad. Muchas veces, donde tenemos más problemas es en la persona que niega que tiene un problema y dice que está capacitado para todo. Encontramos más dificultad para transmitir ese diagnóstico porque el propio paciente nos dice que estamos equivocados. La parte clave de todo esto es el cuidador, que nos va a apoyar para que el paciente tome la medicación y controle las actividades que haga.

La mayoría de estos pacientes recibe los cuidados de sus hijos y nietos, ¿es importante la formación de los cuidadores?
Esta formación es clave. Y es que en estas enfermedades neurodegenerativas no hablamos de una relación médico-paciente, sino que es una relación médico-cuidador-paciente. Es más, cuando la enfermedad está avanzada, yo prefiero que a la consulta venga el cuidador y no el paciente, porque lo que quiero es ver cómo funciona el paciente a lo largo del día y si tiene trastornos de conducta. Esa información me la tiene que dar el cuidador. Por tanto, si hay alguna patología en la que el cuidador sea fundamental esa es el Alzheimer. La mayoría de los cuidadores son cuidadoras y esto hay que subrayarlo.

La mayor parte de los cuidadores tienen el llamado síndrome de sobrecarga del cuidador, que está asociado a depresión y ansiedad

Las estadísticas nos dicen que hasta el 80% de los cuidadores son mujeres. Esto es una carga que tienen y es un trabajo de 24 horas al día, 365 días al año. Por ello, la mayor parte de los cuidadores tienen el llamado síndrome de sobrecarga del cuidador, que está asociado a depresión y ansiedad. De tal manera que muchas veces la pieza clave en el seguimiento del paciente es el cuidador. Si no tenemos un buen cuidador, probablemente nuestras terapias fracasen. Con un buen cuidador, tenemos acceso a que busque intervenciones no farmacológicas, que vaya a una asociación de pacientes, que se adhiera al tratamiento, etc. De manera que nosotros los médicos, cuando tenemos realmente problemas es en aquellos sujetos que viven solos. Aquí, el asistente social es clave para intentar buscar algún dispositivo asistencial. Si en este país no hubiera ese apoyo de los cuidadores, el cuidado de este tiempo de pacientes sería un desastre. Además, la inmensa cantidad de gastos indirectos que están ahorrando al sistema público es difícil de medir. El cuidador tiene que tener formación, de saber hasta dónde puede llegar y, sobre todo, dónde tiene que pedir ayuda. Los clínicos somos responsables de intentar advertir de que este tipo de enfermedades van a ir a más y van a entrar en estadios de la enfermedad en los que la dependencia va a ser grande. El cuidador tiene que buscar ayuda familiar y extra familiar. Pero esa formación desgraciadamente no la podemos dar porque no hay ningún tipo de propuesta en los sistemas públicos.

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