El alivio del dolor neuropático, una asignatura pendiente desde la óptica farmacoterápica. Dr. Antonio G. García

..Dr. Antonio G. García. Presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
El dolor neuropático merma considerablemente la calidad de vida; tanto como una dolencia cardiaca avanzada o una grave enfermedad mental. Sé de lo que hablo, pues lo he vivido. En 2004, los hematólogos del madrileño Hospital Universitario de La Princesa me diagnosticaron y curaron una leucemia linfoblástica aguda. A resultas de la inmunosupresión producida por los tratamientos quimioterápicos, sufrí infecciones que amenazaron mi vida. Un día, algunos meses después de mi autotransplante de células precursoras hematopoyéticas, sentí en la ducha que el simple roce del agua con mi costado derecho generaba una sensación desagradable; me dije que se estaba abriendo paso el virus herpes zoster a través de mi piel y temí lo peor. En efecto, el dolor fue aumentando en intensidad para hacerse claramente insoportable a los 2-3 días, cuando apareció un rash maculopapular eritematoso que rápidamente evolucionó a lesiones vesiculares. El dolor duró unos diez días, que pasé enclaustrado en casa.

Debido a la inmunosupresión, el herpes zoster acontece en el 30% de los pacientes trasplantados con células hematopoyéticas; la infección puede durar semanas y extenderse a otras áreas del organismo. Yo fui el perfecto paciente descrito en el Harrison, la “biblia” de la medicina interna aunque, afortunadamente, la erupción y el dolor estuvieron confinados en la sexta metámera de mi costado derecho.
El médico me prescribió famciclovir, más cómodo de administrar (3 veces al día, vía oral) que el aciclovir (5 veces al día, vía oral). Sin embargo, aunque el antiviriásico contribuyó a la cicatrización pronta de las lesiones, mi neuralgia postherpética duró varias semanas. Es más, la sensación alodínica hiperestésica todavía la siento hoy en algunas situaciones de estrés por cansancio o frío. La pregabalina me ayudó poco a controlar el dolor en su fase más aguda pero la sedación me hizo el sueño algo más duradero.

El uso tópico de capsaicina en crema merece un comentario aparte. En los primeros días de evolución de mi herpes, viendo que la pregabalina no me aliviaba gran cosa, se me ocurrió darme una loción en el dermatoma afectado. A los pocos segundos sentí en esa zona un dolor tan acusado, que creí que me desmayaba. Me eché en la cama sobre mi costado izquierdo, desnudo como “los hijos de la mar” de Antonio Machado, y allí aguanté el tipo como pude. Obviamente, a pesar de que se recomienda la aplicación repetida de capsaicina para el tratamiento tópico del dolor neuropático, no volví a repetir tan desagradable experiencia.

La capsaicina es un alcaloide que se extrae de la planta solanácea guindilla. Se une a uno de los muchos canales iónicos que perciben la señal dolorosa, los denominados receptores vaniloides, que forman parte de los receptores de potenciales transitorios (TRP). Esta familia de receptores son canales catiónicos no selectivos que transmiten señales nocicepticos de diversa índole. Al unirse al receptor vaniloide 1 (TRPV1), la capsaicina lo estimula, con lo que aumenta la transmisión de la señal dolorosa, que es lo que me ocurrió a mí. Sin embargo, con la exposición repetida a capsaicina, el canal se desensibiliza y ya no transmite la tal señal. Otro mecanismo que podría explicar el efecto analgésico y antialodínico de la capsaicina reside en su capacidad para depletar el neuropétido sustancia P, que también está involucrado en la percepción y transmisión del dolor. La capsaicina tiene diversas formulaciones (crema, loción, gel, roll-on y parche transdérmico). Para que ejerza su efecto es preciso aplicarla durante semanas; los ensayos clínicos demuestran que, con esta pauta, es eficaz en la neuralgia posherpética y en la diabética.

Existe en la actualidad una pléyade de fármacos para el tratamiento del dolor neuropático

Existe una pléyade de fármacos para tratar el dolor neuropático. La pregabalina se une a un canal de calcio para mitigar la conducción de la señal dolorosa. Su predecesor gabapentina comparte el mismo mecanismo de acción. También se utilizan los antidepresivos tricíclicos desipramina y nortriptilina, que inhiben la recaptación neuronal de noradrenalina, así como los antidepresivos duales duloxetina y venlafaxina, que bloquean la recaptación de noradrenalina y serotonina. En el tratamiento del dolor neuropático son clásicos los antiepilépticos carbamazepina y ácido valproico, así como los más recientes lamotrigina y topiramato.

Y por supuesto, están los opioides morfina, tramadol u oxicodona. O los tratamientos tópicos, el anestésico local lidocaína y la capsaicina antes mencionada. Los ensayos clínicos y la práctica clínica demuestran la limitada eficacia de estos medicamentos y sus notables efectos adversos. Así, los ensayos clínicos con duloxetina y pregabalina indican que solo 1 de cada 4 pacientes aprecian que su dolor neuropático mejora; además, ese alivio es tan solo del 50%. Por otra parte, en la práctica clínica solo el 30-40% de los pacientes sienten un alivio mayor del 40-50%.

El dolor neuropático acompaña a numerosas enfermedades. El más frecuente está asociado a la neuropatía diabética dolorosa periférica

El dolor neuropático acompaña a numerosas enfermedades. El más frecuente está asociado a la neuropatía diabética dolorosa periférica; pero también aparece en lesiones neurales posquirúrgicas, la quimioterapia anticancerosa, el ictus, la esclerosis múltiple, la neuralgia del trigémino, el sida o el herpes zoster. Por ello, hay muchos grupos de científicos académicos y de empresas farmacéuticas investigando nuevas moléculas para las dianas farmacoterápicas ya conocidas, o para nuevas dianas asociadas a los receptores para el glutamato, vaniloides o cannabinoides; también se estudian nuevas moléculas para canales de sodio, calcio y potasio, implicados en la transmisión de la señal dolorosa; y otros relacionados con los receptores nicotínicos, los de histamina, los transportadores de monoaminas, o los receptores sigma 1. Hay estudios preclínicos con nuevas moléculas y otros muchos en ensayos clínicos. El interés sanitario, científico y económico del tema es enorme pero los muchos frentes abiertos en la investigación de nuevos compuestos, indica que no conocemos bien los mecanismos patogénicos del dolor neuropático.

En la Universidad de Granada, el profesor Manuel Baeyens y su numeroso grupo de colaboradores llevan estudiando el dolor en general y el neuropático en particular, desde hace años. Uno de sus colaboradores, el profesor Enrique Cobos del Moral, que hizo su posdoctorado en la Universidad de Harvard, en un excelente grupo que estudia el dolor, impartió en febrero pasado una conferencia en el marco del Foro “Teófilo Hernando” de Jóvenes Investigadores, de la Real Academia Nacional de Medicina de España (RANM). Quedé vivamente impresionado con las aportaciones de Enrique en el campo del dolor neuropático.

El doctor Cobos describió un experimento publicado en la revista clínica “The Lancet”: al inyectar capsaicina intradérmicamente en el antebrazo de un sujeto, se produce un intenso dolor agudo en el lugar de la inyección, que desaparece en segundos. Sin embargo, poco después, cuando el dolor agudo se ha desvanecido, la zona de la piel que rodea al punto de inyección se vuelve hipersensible a cualquier contacto, incluso al de una brisa de aire frío, en palabras del doctor Cobos; se trata de una zona hiperestésica, la alodinia.

El joven doctor Cobos y su grupo remedaron este experimento aplicando acetona en una zona de la piel de un ratón; al evaporarse, la acetona produce localmente una señal dolorosa por frío, que es mucho más intensa si la piel se ha inyectado previamente con capsaicina. Y ahora viene la idea central del hilado discurso científico de Enrique: si antes de la capsaicina se administra al animal un fármaco que bloquea un misterioso receptor llamado sigma-1, el efecto alodínico de la capsaicina desaparece. Pero el experimento, que el doctor Cobos tildó de “muy bonito”, no termina aquí. Si se repite en un ratón con una delección génica que suprime la expresión del receptor sigma-1, la capsaicina tampoco genera dolor alodínico. Es decir, para que una lesión de un nervio genere alodinia, se precisa la presencia del receptor sigma-1. La proyección clínica de este intrigante hallazgo no se hizo esperar.

Los “Laboratorios Doctor Esteve” de Barcelona, establecieron hace años un acuerdo de colaboración con el grupo que creara el profesor José Manuel Baeyens en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Granada. En el marco de este proyecto de colaboración universidad-empresa, tan esencial en el complejo campo pluridisciplinar de la I+D del medicamento, los doctores Baeyens y Cobos, con su numeroso grupo de colaboradores, identificaron una molécula, bautizada como S1RA, que se encuentra en fase II de ensayos clínicos en enfermos que padecen dolor neuropático. Un maravilloso ejemplo de proyección a la clínica de la investigación básica de laboratorio; y también, un ejemplo preclaro de la necesaria colaboración entre investigadores básicos y clínicos, entre investigadores de instituciones públicas y privadas.

Estas sustancias proteicas, y sus derivados peptídicos más pequeños, sirven una función bien clara y es la de ayudar a la adrenalina y los corticoides para sobrevivir a las emergencias, activando la reacción de lucha o huida

Hubo muchos más matices científicos en la conferencia del profesor Enrique Cobos. Solo quiero referirme a uno, relacionado con el receptor sigma-1 y otro tipo de receptores, los opioides, que se activan en situaciones de estrés violento por opioides endógenos tipo morfina, las denominadas endorfinas. Estas sustancias proteicas, y sus derivados peptídicos más pequeños, sirven una función bien clara y es la de ayudar a la adrenalina y los corticoides para sobrevivir a las emergencias, activando la reacción de lucha o huida. Pues bien, Enrique mostró unos elegantes experimentos de su laboratorio que sugerían algo realmente sorprendente: los antagonistas del receptor sigma-1 potencian drásticamente la eficacia analgésica de los opioides endógenos.

Termino con una historia que da idea de lo frustrante que puede ser para el médico el tratamiento del dolor neuropático. Marcelo Beltrán Hernández, mi compañero en los estudios del bachillerato superior en el murciano Instituto Alfonso X el Sabio, estudió después lenguas clásicas al tiempo que yo hacía medicina en la Universidad Complutense de Madrid, allá por los años sesenta del siglo pasado. Luego, curiosamente, impartiría clases de latín como catedrático de la materia en el mismo instituto murciano en que estudiamos. Marcelo era hipertenso y un día le sorprendió un ictus con múltiples multiinfartos cerebrales que le confinó en su casa de Catral; aunque tuvo que abandonar la docencia a sus tempranos 50 años, continuó cultivando su vasta cultura en todos los campos y particularmente, en los clásicos.

Cuando iba a verle a Catral, con otros amigos de Molina de Segura que habíamos vivido juntos en pensiones de Madrid en nuestra época universitaria, pasábamos ratos inolvidables disfrutando de su amena conversación y sus citas sobre los filósofos y escritores griegos y romanos. Ello no siempre era así, pues a veces le sorprendíamos en plena crisis de dolor neuropático. Ninguno de los fármacos podía con su dolor. Un día, me llamó por teléfono angustiado pidiéndome ayuda para calmar su neuralgia del trigésimo. Consulté con Unidades de Dolor y me dijeron que lo que se podía hacer ya estaba haciéndose, combinar fármacos, ajustar dosis y sufrir. A veces pienso que la muerte prematura de mi amigo Marcelo fue la única solución para su terrible dolor neuropático.

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