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El cambio de paradigma en cáncer hereditario constituye el reto actual de las consultas y unidades de cáncer familiar. Estas unidades han tenido que dar respuesta a la solicitud de estudios genéticos para seleccionar candidatos a estos nuevos fármacos. Asimismo, el número de estudios genéticos predictivos en línea germinal y somática para seleccionar terapias continúa creciendo.
La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) le dedica este comunicado en el mes de abril dentro de su campaña En Oncología cada avance se escribe en Mayúsculas. Las familias con una predisposición hereditaria se caracterizan por presentar múltiples casos de un mismo tumor o múltiples casos de varios tumores relacionados. Mama, ovario o colon-útero son las asociaciones más frecuentes. Cuando se sospeche una predisposición hereditaria a cáncer es importante que sea remitida a una unidad de cáncer familiar. De forma paralela se valora la utilidad de estudios genéticos y se sugieren medidas preventivas y terapéuticas.
Un cambio en el paradigma en cáncer hereditario tuvo lugar a final de la primera década de 2000
Sin conocer aún las bases moleculares de la predisposición hereditaria al cáncer, existen ciertas recomendaciones. Las mastectomías preventivas o las colectomías profilácticas se comenzaron a practicar en la segunda mitad del siglo XX. De este germen surgirán posteriormente las consultas de alto riesgo de cáncer que se han desarrollado ampliamente en España en el siglo XXI. Precisamente en el año 2001 se constituyó la Sección de Cáncer Hereditario de SEOM.
En la década de los 90, se descubrieron los genes de susceptibilidad hereditaria a las condiciones más comunes, como la poliposis adenomatosa familiar (gen APC, año 1991), el síndrome de Lynch (genes MMR, año 1993), neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (gen RET, año 1993) o el síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario (BRCA1-2, año 1994-1995). El descubrimiento de los marcadores moleculares de estas condiciones hereditarias supuso un avance cualitativo importante. Desde entonces, se podía clasificar a los individuos en portadores y no portadores. A los primeros se les ofrecería medidas de reducción de riesgo. A los segundos, en cambio, se les aseguraba que no debían realizar ningún control extraordinario. Las estrategias preventivas para los individuos en riesgo de una condición hereditaria sigue siendo la medida más eficaz.
Tras la experiencia acumulada en la primera década de estudios genéticos, en los primeros años 2000 se desarrollaron algoritmos bioinformáticos. Su fin era predecir qué individuos podrían ser portadores de una alteración hereditaria como BRCA1-2 o los genes MMR asociados al síndrome de Lynch. Estas estimaciones siguen siendo hoy muy útiles para seleccionar candidatos a estudios genéticos. Por otra parte orientan objetivamente sobre el nivel de riesgo de cáncer de cada individuo.
Las familias con una predisposición hereditaria se caracterizan por presentar múltiples casos de un mismo tumor
Grandes proyectos colaborativos internacionales puestos en marcha en los años 90, como el proyecto Genoma Humano y otras iniciativas posteriores, permitieron el desarrollo de técnicas de secuenciación cada vez más rápidas, sensibles y baratas. En 2005 se comercializó por primera vez la Secuenciación de Nueva Generación (NGS), estándar de análisis genético actual. Esta tecnología rápida, sensible y barata ha permitido incorporar a la práctica clínica reciente los denominados paneles genéticos.
La NGS ha permitido encontrar nuevos mecanismos de susceptibilidad hereditaria al cáncer. No sólo a través del estudio de múltiples genes (paneles genéticos) sino extendiendo el análisis a todos los genes (estudios de exoma) e incluso llegando a analizar todo del ADN (estudios genómicos). El descubrimiento de genes como MAX (predisposición a feocromocitoma/ paraganglioma) o POT1 (predisposición a sarcoma) no hubieran sido posible sin este tipo de abordajes.
Un cambio en el paradigma en cáncer hereditario tuvo lugar a final de la primera década de 2000. Entonces se describió el papel de variantes genéticas comunes en la población general (denominadas SNPs). Estas podían actuar como modificadores del riesgo de cáncer de mama. Estos estudios han servido de base para el desarrollo de modelos matemáticos denominados escalas de riesgo poligénico. Podrían llegar a explicar hasta la mitad del riesgo familiar del cáncer de mama. En el futuro, es muy probable que los criterios para llevar a cabo el cribado mamográfico en la población dependan de este tipo de puntuación poligénica más que las franjas de edad que actualmente empleamos.
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