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¿Puede el tratamiento antiviral precoz en Atención Primaria mejorar el pronóstico de la infección por Covid-19?

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..Dr. Luis F. Villa Alcázar. Reumatólogo del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Madrid
La mortalidad nominal de los pacientes infectados por Covid-19 en España es muy elevada. Se halla en torno al 10%, entre las más altas del mundo, lo que nos obliga a preguntarnos si existe alguna forma de reducirla.

Se han descrito dos fases en la infección por Covid-19: una inicial de respuesta convencional a la replicación del virus, y otra inflamatoria o hiperinmune, siendo esta última en la que ocurren la mayoría de las complicaciones potencialmente letales (síndrome de distrés respiratorio del adulto, ‘tormenta citocínica SAM-like’ y coagulopatía/tendencia a trombosis, entre otras).

Diversos estudios demuestran que varias sustancias tienen acción in vitro anti-Covid-19 y anti-coronavirus similares. Sin embargo, hasta la fecha se dispone de muy pocos ensayos clínicos sobre medicamentos con acción antiviral en esta enfermedad, aunque numerosos estudios se encuentran en fase de reclutamiento o gestión de permisos (https://clinicaltrials.gov/).

Diversos estudios demuestran que varias sustancias tienen acción in vitro anti-Covid-19 y anti-coronavirus similares

Efectividad de los tratamientos actuales
Con respecto a la hidroxicloroquina (HCQ), se dispone del estudio controlado (RCT) en monoterapia de Chen et al. en el que se aprecia mejoría clínica de la fiebre y la tos con respecto al grupo control, y una mayor tasa de mejoría en los pacientes con neumonía. Aunque ninguno de los tratados con HCQ se agrava y los cuatro que lo hacen son del grupo control, la pequeña n impide obtener más conclusiones. Sin embargo, otros estudios no muestran que la HCQ aporte beneficio adicional al cuidado estándar incluidos otros antivirales y/o antibióticos.

El lopinavir/r en monoterapia no ha demostrado beneficio clínico cuando se emplea en fases avanzadas de la enfermedad, y el remdesivir ha observado mejoría en un caso publicado y en el 68% de los pacientes que lo recibieron como uso compasivo, pero aún no se dispone del resultado de los ensayos clínicos controlados que se hallan en marcha.

La biterapia con HCQ + azitromicina ha mostrado resultados favorables en un ensayo abierto publicado por Gautret et al. en el que se observó mejoría clínica y de la carga viral en secreción nasal en 78 de 80 pacientes ingresados por infección por Covid-19, más de la mitad de ellos con consolidación neumónica en la TAC de tórax. Su tolerancia fue buena y no se observaron efectos secundarios relevantes, si bien se hizo control ECG basal y a las 48 h y se suspendieron medicaciones que alargan el QT para minimizar riesgo cardiológico (consultar detalles). El detalle más importante de este estudio es la precocidad del inicio del tratamiento desde los primeros síntomas: un promedio de 5 días; es decir, aún dentro de la fase replicativa de la enfermedad. A pesar de tratarse de un estudio abierto y de las limitaciones metodológicas obvias, sorprende la baja tasa de letalidad observada (1,2%), que contrasta con la observada en los pacientes ingresados en nuestro medio (en torno al 10%). Este grupo acaba de publicar en Twitter el abstract con los datos de una cohorte de 1.069 pacientes tratados con HCQ + azitromicina, en la que aprecian una tasa de mortalidad del 0,47% (datos aún no publicados).

La biterapia con HCQ + azitromicina, con control ECG basal y a las 48 h y suspensión de medicaciones que alargan QT, ha mostrado resultados favorables en un ensayo abierto publicado por Gautret et al

En otra pequeña serie de pacientes graves con covid-19 la combinación HCQ + azitromicina no pareció proporcionar beneficio, pero en este estudio se omite el tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el comienzo del tratamiento, parámetro fundamental a la hora de valorar los resultados del estudio anterior.

Para el resto de los tratamientos empleados en Covid-19 (corticoides, tocilizumab, anakinra, baricitinib, inmunoglobulinas policlonales intravenosas y suero hiperinmune, entre otros) no se dispone, desgraciadamente, de evidencia en el momento actual, así que se usan de forma empírica o en el contexto de ensayos clínicos.

Posible influencia de la precocidad del tratamiento en el pronóstico
Uno de los detalles que separa el estudio de Gautret et al. de otros disponibles es la precocidad del inicio del tratamiento desde los primeros síntomas, con un promedio de 5 días como se comenta antes. Es posible que la disminución precoz de la carga viral atenúe la progresión de la enfermedad. Aunque en este estudio se aprecia una mortalidad mucho menor que en otras series (1m2%), son precisos más datos, a ser posible de ensayos controlados, para confirmar esta suposición.

También apoya el inicio precoz de la terapia antiviral un estudio clínico de Wu et al. en el que observó que los pacientes infectados con covid-19 con un mejor pronóstico habían iniciado antes el tratamiento con acción antiviral.

Y, por último, como evidencia indirecta a favor de la terapia con antivirales desde el inicio de la enfermedad se encuentran las recomendaciones del conocido ‘Handbook of COVID-19 Prevention and Treatment’ de la Universidad de Zhejiang, en el que se aconseja el uso precoz de antivirales con el fin de reducir la incidencia de casos graves. En los casos leves de infección por covid-19 sin neumonía, el manual recomienda triple terapia con arbidol, lopinavir/ritonavir interferón alfa nebulizado. Si este consejo representa la práctica habitual en China, habría que valorar su posible relación con la menor mortalidad nominal observada en este país, inferior al 4%.

Protocolos actuales de tratamiento en Atención Primaria y Hospitalaria
En los protocolos españoles de Atención Primaria, tanto del Ministerio de Sanidad como de la SEMFYC, no se recomienda tratamiento específico. Los médicos generales suelen prescribir tratamiento sintomático y derivan al hospital a todos aquellos que tiene síntomas de gravedad con arreglo a lo especificado en dichos protocolos.

Los médicos generales suelen prescribir tratamiento sintomático y derivan al hospital a todos aquellos que tiene síntomas de gravedad con arreglo a lo especificado en dichos protocolos

En una tanda de consultas verbales a médicos que llevan plantas de covid-19 en varios centros de Madrid recibo la impresión de que el tiempo que transcurre desde el inicio de los síntomas a la toma de la primera dosis de un tratamiento con acción antiviral es, de promedio, de más de 7 días desde el inicio de los síntomas y, en algunos casos, superior a 10 días.

Estos datos obligan a preguntarse si la administración precoz de tratamiento con acción antiviral, como en la serie de Gautret, podría disminuir la tasa de desenlaces graves, pauta que sería lícito y ético seguir hasta disponer de mejor evidencia dadas su posible efectividad, buena tolerancia y riesgo aceptable siempre que se haga ECG previo (y opcional -recomendable- a las 48 horas).

Estos datos obligan a preguntarse si la administración precoz de tratamiento con acción antiviral, como en la serie de Gautret, podría disminuir la tasa de desenlaces graves

Es obvio que es necesario disponer de datos de estudios más robustos, pero como señala Sackett, el fundador de la Medicina basada en la Evidencia, “…if no randomised trial has been carried out for our patient’s predicament, we must follow the trail to the next best external evidence and work from there“.

De acuerdo con este principio, en el protocolo terapéutico de la infección por Covid-19 creado por el grupo de expertos del Hospital Puerta de Hierro Majadahonda tras analizar la evidencia disponible, a fecha de 5 de abril de 2019 el fundamento de la terapia con acción antiviral en la fase replicativa es la biterapia con hidroxicloroquina + azitromicina para los casos de neumonía moderada con SatO2 ≥95%, suplementada con otros fármacos como lopinavir o interferón β1a en casos más graves.

En el protocolo de Covid-19 del Hospital Puerta de Hierro Majadahonda el tratamiento antiviral recomendado en la actualidad es la biterapia con hidroxicloroquina + azitromicina en los casos de neumonía moderada con SatO2 ≥95%, suplementada con otros fármacos como LPV/r o IFN β1a en casos más graves

Prescripción de hidroxicloroquina y azitromicina por Farmacia de Atención Primaria
Dado que las donaciones de distintos laboratorios (Teva, Novartis, Gebro Pharma) y el aumento al triple de la capacidad de producción de Rubió aseguran en principio el suministro de hidroxicloroquina en España en los próximos meses, se propone extender su uso, en terapia combinada con azitromicina, a Atención Primaria para el tratamiento precoz de los pacientes sintomáticos con sospecha de covid-19. Además, cabría optimizar la dosis de hidroxicloroquina de los pacientes con artritis reumatoide o conectivopatías a 5 mg/kg/día, con el presumible ahorro de consumo nacional.

Metodología propuesta
Los pacientes deberían comunicarse por teléfono o e-mail con su Centro de Salud en cuanto noten síntomas sugestivos de la enfermedad.

El médico general podría llamar a los pacientes de su cupo que lo hayan solicitado (los fines de semana lo  haría un equipo de guardia) y valorar, durante la entrevista telefónica, la existencia de síntomas compatibles (fiebre, tos, anosmia, artromialgias, astenia, diarrea, disnea, entre otros), determinando, según juicio clínico, la probabilidad diagnóstica de infección por Covid-19.

El plan propone una metodología desde Atención Primaria para poder ser abordado

Si la clínica es sugestiva, se estratificaría por gravedad presumible. Si el paciente refiere disnea, sería necesario el traslado a Urgencias. Si el paciente no refiere disnea y no impresiona de gravedad, se haría un ECG en el día (en punto extrahospitalario cercano habilitado 24 h, o a domicilio por enfermera provista de equipamiento de seguridad). El ECG se remitiría en ese instante al MG para medir el QTc, descartar canalopatía y sopesar riesgo/beneficio como se detalla en el docuennto adjunto.

Si el QTc es normal, no hay canalopatía y se considera adecuada la relacion beneficio/riesgo, se iniciaría tratamiento con la pauta combinada de Gautret et al., 2020 (hidroxicloroquina + azitromicina), enviando al domicilio del paciente un kit preparado por Farmacia de Atención Primaria con las dosis contadas.

Si el QTc está alargado o se considera que hay riesgo cardiológico, se iniciaría tratamiento con pauta alternativa, asociada o no a hidroxicloroquina según opinión del médico y disponibilidad de medicamentos que hayan probado eficacia in vitro (teicoplanina i.m., nitazoxanida, ivermectina, etc.) dada la ausencia de otro tipo de evidencia en la práctica totalidad de los medicamentos empelados en covid-19.

Seguimiento
El paciente debe registrar en un impreso, que descargará de una página de la Administración, dos veces al día, la temperatura corporal, el pulso, la frecuencia respiratoria y, si dispone de pulsioxímetro, la SatO2%, que remitirá a la enfermera de su Centro de Salud.

Si el paciente empeora, debe acudir al hospital donde, si está disponible y la evolución del cuadro es <10 días, se administrará remdesivir i.v. si se halla disponible (preferentemente en terapia combinada con otros fármacos con acción antiviral) y tratamientos antiinflamatorios e inmunosupresores según el protocolo del centro.

En caso de tomar HCQ + azitromicina, a las 48 horas debe realizarse otro ECG de control según el protocolo empleado en el estudio de Gautret at al.

Observaciones adicionales
Todo sospechoso de infección por Covid-19 no grave debe aislarse en domicilio 15 días, más 14 días adicionales tras la conclusión del cuadro. Si el tamaño o estructura de su domicilio no permite aislamiento de convivientes, deberá ingresar un mes en un hotel medicalizado.

Si el paciente no tiene hechos análisis de sangre recientes y el médico considera oportuno solicitarlos, pueden extraerse en un punto de atención, siendo necesario disponer del resultado en el día.

Si, por el motivo que sea, un paciente con sospecha alta o diagnóstico en firme de Covid-19 es atendido en Urgencias dentro de los primeros 7 días de evolución y dado de alta tras estudio, debe proporcionársele un pack de tratamiento de hidroxicloroquina más azitromicina, pauta de Gautret, previo ECG, y/o lo que el médico de urgencias considere oportuno.

En caso de no haber existencias suficientes de hidroxicloroquina, podría estratificarse la decisión según edad y riesgo (p. ej. tratar solo a >50 años y a todos aquellos con riesgo cardiovascular).

Si hubiera disponibles pruebas diagnósticas de infección disponibles con una sensibilidad y especificidad adecuadas (p.ej. >90%), podrían hacerse en el momento del ECG.

Este protocolo debería actualizarse o modificarse en cuanto se disponga de nuevos datos de los ensayos clínicos en marcha.

En el documento Propuesta de Plan Nacional para Uso Precoz de Antivirales Covid-19 se proporciona información adicional y se detallan las referencias bibliográficas de los estudios mencionados.