El Hospital Universitario Vall d’Hebron y el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) han participado en un estudio internacional en el que se ha secuenciado el exoma completo (la parte del gen que contiene la información que dará lugar a las proteínas) de 86 metástasis cerebrales, tumores primarios y tejido normal. Las metástasis procedían mayoritariamente de cánceres de pulmón (38 casos), de mama (21 casos) y carcinomas de células renales (10 casos).
El ensayo revela que muchas metástasis cerebrales evolucionan de forma independiente y pueden desarrollar alteraciones genéticas comunes que no se detectan en las biopsias de tumor primario; una circunstancia que sucede en un 53% de los casos analizados. Además, del estudio también se desprende que muchas de estas mutaciones genéticas se asocian a la sensibilidad a determinadas proteínas (PI3K, AKT, mTOR, CDK) y a los inhibidores de HER2 i EGFR. Si tenemos en cuenta que los tratamientos para las metástasis cerebrales se diseñan a partir de las muestras del tumor primario, la información que aporta el estudio es relevante porque identifica mutaciones genéticas que no se habían detectado hasta ahora, que son comunes en la mayoría de metástasis, y las asocia con diferentes grupos de proteínas que podrían convertirse en dianas terapéuticas viables para nuevos tratamientos dirigidos.
El Dr. Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, director del VHIO, y uno de los participantes en el estudio, explica que “la información que aporta este estudio es relevante porque abre la puerta a poder diseñar en el futuro tratamientos más personalizados para los pacientes con metástasis cerebrales; una situación clínica en la historia natural del cáncer que actualmente tiene muy mal pronóstico y para la que no disponemos de tratamientos muy eficaces”. “De momento, gracias a este ensayo, hemos observado que hay características genéticas comunes en diferentes mutaciones que comparten muchas de las metástasis cerebrales analizadas y, a partir de aquí, hay que seguir investigando en esta línea para confirmar que pueden convertirse en dianas terapéuticas válidas para el tratamiento”.
Un mosaico de mutaciones genéticas con información relevante para diseñar terapias
En un 53% de los casos analizados en el estudio se ha observado al menos una alteración genética no detectada en la biopsia del tumor y, en la mayoría de estos casos, están asociadas a una mayor sensibilidad a diferentes grupos de proteínas, que podrían convertirse en vías para diseñar terapias individualizadas a partir de inhibidores de las mismas.
“El descubrimiento de que las mutaciones genéticas de la metástasis cerebral pueden ser diferentes de las del tumor primario del que deriva, comporta un nivel añadido de complejidad a la hora de conocer las características de la enfermedad y determinar el tratamiento óptimo para el paciente. Si sólo tenemos información del tumor primario, no sabremos qué características tiene la metástasis cerebral y cómo tratarla. Esto implica que debemos estudiar y caracterizar en profundidad no sólo el tumor primario, sino también las metástasis cerebrales que genera para mejorar el tratamiento”, comenta el Dr. Joan Seoane, profesor de la ICREA, director de Investigación Translacional del VHIO en el Hospital Universitario Vall d’Hebron y participante en el estudio.
Por ejemplo, en el estudio se detectó que las alteraciones que afectan a la familia de proteínas CDK eran comunes en toda la serie de casos, con 71 alteraciones en 48 casos, que se producían en diez de los once genes evaluados. De las 71 alteraciones, 44 fueron compartidas, siete estaban presentes sólo en la muestra primaria y 20 estaban sólo en la muestra de tejido de la metástasis. Por lo que respecta a las mutaciones que afectan al grupo de proteínas PI3K, AKT i mTOR, también eran frecuentes, con 43 alteraciones en 37 casos que se producen en diez de los quince genes evaluados. De las 43 alteraciones, 24 fueron compartidas, cinco sólo se detectaron en las muestras primarias y catorce sólo se detectaron en las muestras de tejido.
El estudio también ha revelado mutaciones que predicen la sensibilidad a los inhibidores de EGFRy de HER2 (por ejemplo trastuzumab, gefitinib, cetuximab, erlotinib, lapatinib) en 26 casos, en dos de los cuatro genes evaluados.
Un cáncer con pocas opciones de tratamiento
Las metástasis cerebrales, especialmente las que proceden de melanomas y carcinomas de pulmón y de mama, son el tumor más frecuente en el cerebro. Cada año se diagnostican unos 200.000 casos sólo en los Estados Unidos, y la media de supervivencia oscila entre los tres y los 27 meses después de la diseminación metastásica en el cerebro. Por desgracia, las opciones de tratamiento son limitadas y la mayoría de los ensayos clínicos actuales en los Estados Unidos excluyen a los pacientes con metástasis cerebrales.
Las metástasis cerebrales representan una necesidad no satisfecha en la atención oncológica actual. Aproximadamente entre un 8 y un 10% de los pacientes con cáncer desarrollará metástasis cerebrales, y más de la mitad de estos pacientes morirá en pocos meses después del diagnóstico. Por este motivo, el estudio publicado en Cancer Discovery supone un avance notable para una enfermedad todavía desconocida y sin un tratamiento claro.
