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Viabilidad comprobada de una nueva terapia específica para el cáncer gástrico

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El cáncer gástrico, también conocido como cáncer de estómago, no responde bien a los tratamientos existentes y es actualmente la tercera causa principal de muerte por cáncer en el mundo (después del cáncer de pulmón y de hígado). Un grupo de investigadores ha descubierto que ciertos fármacos, actualmente utilizados para tratar el cáncer de mama, de ovario y de páncreas, también podrían ser útiles para tratar ciertos cánceres gástricos con un patrón concreto de mutaciones (huella digital genómica molecular).

Una investigación reciente ha demostrado que una huella dactilar genómica molecular específica, llamado firma 3, está asociada a las células que tienen mecanismos de reparación para ADN defectuoso, por ejemplo debido a los genes BRCA1 o BRCA2 dañados que están vinculados con el cáncer de mama. Las células cancerosas que albergan la firma 3 tienen defectos que les impiden reparar eficazmente los daños en su ADN. Debido a su incapacidad para reparar ese daño, estas células se vuelven vulnerables a los fármacos de platino y fármacos inhibidores de PARP, los cuales atacan el ADN, haciendo que se rompa. Puesto que el daño en el ADN no puede ser reparado, la célula cancerosa muere.

Por lo tanto, la Firma 3 podría predecir qué tipos de cáncer serían propensos a responder a determinados tratamientos farmacológicos. Aunque inicialmente sólo se encuentra en algunos cánceres de mama, ovario y páncreas, la firma 3 puede estar presente en otros cánceres humanos, y los investigadores de este último estudio se marcaron como objetivo averiguar qué otros tipos de cáncer albergaban este indicio de vulnerabilidad hacia los medicamentos.

Se analizaron los genomas del cáncer de 10.250 pacientes, representados en una pantalla de gran escala cómputo a gran escala, en función de 36 tipos diferentes de tumores, buscando el patrón de la firma 3 en cada muestra. No sólo confirmamos la presencia de la firma 3 en un porcentaje significativo de cáncer de mama, ovario y páncreas, sino también encontramos esta huella digital molecular en el aproximadamente 10% de los cánceres de estómago“, dijo el Dr. Ludmil Alexandrov, autor del estudio y compañero de Oppenheimer en el Laboratorio Nacional de Los Álamos de EE.UU. “Este subgrupo de cáncer de estómago es probable que tenga un mecanismo de reparación de ADN defectuoso, y por lo tanto podría ser vulnerable a los tratamientos existentes, tales como los fármacos de platino o fármacos inhibidores de PARP.”

Además de descubrir el patrón de la firma 3 en el cáncer gástrico, el estudio cuantificó su frecuencia de aparición en otros tipos de cáncer. Se demostró que el 30% de los cánceres de ovario, el 27% de cánceres de mama y el 8% de los cánceres de páncreas presenta esta huella digital molecular, un porcentaje más alto de lo que se pensaba originalmente. Una investigación anterior que utilizó todos los datos de secuenciación del genoma mostró que los cánceres de páncreas que albergaban la huella digital Firma 3 respondieron muy bien a la terapia de platino. Esto sugiere que la presencia de la Firma 3 podría ser utilizada como un biomarcador que guíe hacia una terapia específica y focalizada, no sólo en el caso de algunos cánceres gástricos, sino también para los cánceres de mama, ovario y páncreas.

Investigaciones anteriores han demostrado la importancia de dos genes, BRCA1 y BRCA2 en los cánceres de mama y ovario y, en la actualidad, los médicos dirigen a la terapia de platino o fármacos inhibidores de PARP hacia los pacientes con cáncer de mama y de ovario que tienen mutaciones en sus genes BRCA1 y BRCA2. Sin embargo, este estudio muestra que estos dos genes son sólo una pequeña parte de la historia.

Mientras que todos los pacientes con mutaciones BRCA1 y BRCA2 muestran esta huella firma 3, también hay muchos pacientes que tienen la firma 3 pero que no tienen mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Si nos centramos exclusivamente en esos dos genes, los médicos podrían dejar atrás a muchos pacientes de cáncer con la firma genómica 3, que podrían beneficiarse de fármacos inhibidores de PARP o de la terapia de platino“, comenta Suet Yi Leung, profesora de la Cátedra de Cáncer Gastrointestinal Genética y Genómica de la Universidad de Hong Kong. “Aunque sólo fuera en los casos de cáncer de mama, el volumen de población que podría ser tratada con esta terapia se vería duplicado.”

Los fármacos inhibidores de PARP suprime una enzima específica de reparación del ADN, la Poli-ADP ribosa polimerasa, y al estar más focalizados, causan muchos menos efectos secundarios que los fármacos de platino. El fármaco Olaparib (nombre comercial del Lynparza) es el último fármaco inhibidor de PARP que ha obtenido una licencia para ser utilizado contra el cáncer de ovario pero, con el uso de la Firma 3 como marcador, este y futuros fármacos inhibidores de PARP se podrían utilizar para tratar otros tipos de cáncer, como el cáncer gástrico, lo que permitiría a los médicos tratar a más pacientes con mayor eficacia.

Hasta ahora, esta idea sólo se ha demostrado en un entorno de laboratorio utilizando la genómica. Los próximos pasos serían cómo probar clínicamente estas terapias, para ver si los pacientes con cáncer que tienen la huella Firma 3 realmente responden como se esperaba a estos tratamientos. Se necesitan muchos años de investigación para poner en marcha un nuevo medicamento, ya que un nuevo tratamiento no sólo tiene que ser eficaz, sino que también se tiene que demostrar que es seguro en humanos. Sin embargo, los inhibidores de PARP están ya disponibles y su seguridad está probada, lo que podría acelerar el proceso de aprobación de su uso para otros tipos de cáncer.

Este es un hallazgo particularmente emocionante que demuestra la importancia de la secuenciación genómica para una medicina personalizada en el futuro.” dice el profesor Michael Stratton, director del Wellcome Trust Sanger Institute. “En los próximos años, un análisis genómico sistemático de los cánceres podría mostrar cuáles de ellos tienen la huella Firma 3, lo que podría transformar el tratamiento de miles de pacientes con estos cánceres específicos de mama, ovario, páncreas y estómago.”
..Susana Calvo

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