Contrariamente a lo que se creía, la proteína TBP2 no está involucrada en la activación de los genes de reparación musculares. La investigación establece que es un grupo de proteínas llamado TF-IID, que contiene proteínas del grupo TBP, el que desarrolla un papel esencial en la activación de la reparación muscular. La proteína TBP2 no está involucrada en esta tarea en músculos adultos.
“Definir los componentes del complejo de transcripción que controla la formación de músculo esquelético puede ayudar a encontrar nuevas opciones de tratamiento para mejorar la vida de los pacientes con trastornos degenerativos musculares“.
Investigadores del Instituto de Investigación Médica Sanford Burnham Prebys (PAS) han identificado de manera concluyente el complejo de proteínas que controla los genes necesarios para reparar el músculo esquelético. El descubrimiento aclara datos contradictorios profundamente arraigados y ahora ayudará a racionalizar los esfuerzos para impulsar la regeneración muscular mediada por células madre. Esas estrategias podrían tratar enfermedades degenerativas musculares tales como distrofias musculares, y las asociadas con el envejecimiento y el cáncer.
La investigación, publicada hoy en eLife, describe el papel esencial de un complejo de proteínas TFIID que contiene TBP en la activación de genes que regeneran el tejido muscular, y muestra que una proteína alternativa llamada TBP2 no está involucrada en esta tarea en los músculos adultos.
“Nuestro descubrimiento aclara la identidad de los “interruptores moleculares” que controlan la activación de genes musculares en las células madre de músculo (MuSCs)“, dijo Barbora Malecova, Ph.D., estudiante postdoctoral en el laboratorio de Pier Lorenzo Puri, MD, profesor en el programa “Desarrollo, Envejecimiento y Regeneración” en PAS, y primer autor del artículo. “La comprensión de lo que impulsa la expresión genética muscular nos da ideas sobre dianas moleculares para intervenciones de regeneración basada en la medicina (principios activos) para el tratamiento de trastornos degenerativos musculares“.
Las MuSCs son células madre adultas presentes en el tejido del músculo esquelético que se activan en respuesta a una lesión muscular para regenerar el músculo dañado. En el músculo esquelético sano, las MuSCs promueven la auto-reparación para reconstruir el músculo del uso y desgaste normal. Sin embargo, en condiciones de enfermedad tales como distrofias musculares, las mutaciones genéticas conducen a la pérdida de proteínas estructurales clave de las células musculares, lo que resulta en la disfunción celular. Las células con estas mutaciones no pueden sostener la presión de regeneración crónica impuesta por la enfermedad, lo que finalmente resulta en una debilidad muscular progresiva y la muerte.
Los factores de transcripción regulan la diferenciación o la “programación” de las MuSCs en células musculares maduras. Modular los factores de transcripción para activar la expresión de genes del músculo es un enfoque emergente que promete generar nuevas fibras contráctiles que compensen la pérdida de músculo.
“Informes anteriores habían llevado a los investigadores a creer que un factor de transcripción llamado TRF3 (también llamado TBP2) era absolutamente necesario para activar los genes musculares“, dijo Malecova. “Nuestro nuevo estudio muestra que en realidad es un complejo muy relacionado, llamado TFIID-TPB, el que resulta clave para la regeneración muscular. De hecho, demostramos que la proteína TBP2 ni siquiera se expresa en las células musculares“.
La pista inicial sobre que la TBP2 no era necesaria vino de estudios en colaboración con Laszlo Tora, Ph.D., en el Instituto de Genética y Biología Molecular y Celular (IGBMC) en Estrasburgo que demuestra que ratones heridos sin el gen TBP2 todavía eran capaces de regenerar músculo. Investigaciones posteriores demostraron que, aunque presente en cantidades mínimas, el complejo TFIID-TBP es el esencial para la expresión de los genes del músculo.
“Este es un hallazgo importante ya que resuelve un problema antiguo y evitará que los investigadores continúen por un camino con pocas probabilidades de producir avances en la materia“, dijo Puri, autor principal del artículo. “La definición de los componentes del complejo de transcripción que controla la formación de músculo esquelético puede ayudar a encontrar nuevas opciones de tratamiento para mejorar la vida de los pacientes con trastornos degenerativos musculares“.
El laboratorio de Puri se dedica a encontrar un tratamiento eficaz para las distrofias musculares y actualmente está investigando la eficacia de los fármacos epigenéticos que promueven la regeneración compensatoria, mientras que previene la fibrosis y la deposición de grasa en los músculos distróficos.
..Jorge Tamayo
