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Hallada primera mutación genética que puede explicar el desarrollo de la esclerosis múltiple

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A pesar de que la esclerosis múltiple (EM) es conocida por darse en algunas familias, los intentos para encontrar genes relacionados con la enfermedad no han llegado a buen puerto. Ahora, por primera vez, los investigadores han informado acerca de una mutación genética que puede estar vinculada directamente con el desarrollo de esta enfermedad. Los resultados aparecen en la edición del día 1 de junio de la revista Neuron.

Este hallazgo es fundamental para la comprensión de la EM“, dice Carles Vilariño-Güell, profesor adjunto del Departamento de Genética Médica de la Universidad de British Columbia (UBC) en Vancouver y uno de los autores principales del estudio. “Se conoce poco acerca de los procesos biológicos que conducen a la aparición de la enfermedad, y este descubrimiento tiene mucho potencial para el desarrollo de nuevos tratamientos que abordan las causas subyacentes y no sólo los síntomas“.

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa en la que el sistema inmune ataca la mielina que protege las fibras nerviosas, alterando el flujo de información entre el cerebro y el cuerpo. Afecta a alrededor de 2 millones de personas en todo el mundo, y para su forma más grave y progresiva, no hay tratamientos buenos disponibles.

Entre un 10% y un 15% de los casos de EM parece tener un componente hereditario, pero hasta ahora los investigadores que han realizado estudios genéticos han encontrado solamente asociaciones débiles entre el riesgo de desarrollar EM y variantes genéticas particulares. Por el contrario, las personas que portan la mutación recién descubierta tienen una probabilidad de un 70% de desarrollar la enfermedad, indicó el equipo.

En el estudio actual, los investigadores revisaron el material del Proyecto de Colaboración canadiense sobre la susceptibilidad genética a la EM (Canadian Collaborative Project on Genetic Susceptibility to MS), una gran base de datos que contiene material genético de casi 2.000 familias de todo Canadá. Estudiaron a una familia que tenía varios casos de la enfermedad – cinco casos en dos generaciones – e hicieron una secuenciación del exoma para buscar mutaciones de codificación raras que estuvieran presentes en todos los miembros de la familia que tenían la enfermedad. Después de identificar un gen de interés, regresaron a la base de datos y encontraron la misma mutación en otra familia con varios casos de EM. Curiosamente, todos los pacientes de estas familias con la mutación presentaron la forma progresiva de la EM.

La mutación que encontramos, en un gen llamado NR1H3, es una mutación de cambio de sentido (“missense”) que causa la pérdida de la función de su producto génico, la proteína LXRA“, dice el neurocientífico Weihong Song, Cátedra de Investigación en Enfermedad de Alzheimer de la UBC y otro de los autores principales del estudio. Junto con otros miembros de la misma familia, la LXRA controla la regulación transcripcional de los genes implicados en la homeostasis de los lípidos, la inflamación y la inmunidad innata.

Se sabe que los ratones que tienen este gen noqueado desarrollan problemas neurológicos, incluyendo una disminución en la producción de mielina. “Existe una clara evidencia que apoya el hecho de que esta mutación tiene consecuencias en términos de función biológica, y la proteína LXRA defectuosa conduce a un desarrollo de EM en la familia“, dice Song.

Una cosa que es importante tener en cuenta es que, aunque esta mutación está presente en sólo 1 de cada 1.000 personas con EM, al hacer un análisis de asociación hemos encontrado variantes comunes en el mismo gen que son factores de riesgo de la esclerosis múltiple progresiva“, añade Vilariño- Güell. “Así que incluso si los pacientes no tienen la mutación rara, los tratamientos que se dirigen a esta vía probablemente serían capaces de ayudarlos“.

Los investigadores afirman que el descubrimiento de esta mutación les permitirá desarrollar modelos celulares y animales de la EM que son fisiológicamente relevantes para enfermedades humanas – herramientas que hasta ahora no han estado disponibles. “Estos modelos nos proporcionarán una buena forma de estudiar el mecanismo subyacente a la enfermedad, así como para seleccionar fármacos que se dirijan a ella“, señala Song.

Los investigadores señalan que ya existe interés en orientarse por esta vía para el desarrollo de fármacos para otras enfermedades, como la aterosclerosis. “Aún es pronto y hay mucho que probar, pero si somos capaces de reutilizar algunos de estos fármacos experimentales, se podría acortar el tiempo que se necesita para desarrollar tratamientos dirigidos a la esclerosis múltiple“, concluye Vilariño-Güell.
..Susana Calvo