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Vía de señalización podría ser clave para mejorar el tratamiento de la osteoporosis

21 de octubre, 2016
osteoporosis

Una vía de señalización molecular identificada por un equipo de investigación internacional podría ser la base para un mejor tratamiento para la osteoporosis. En su informe publicado en la revista Nature Communications, los investigadores describen cómo suprimiendo la actividad de una enzima específica no sólo aumenta la formación ósea en ratones, sino que también redujo los niveles de las células responsables de la degradación ósea. Mientras que uno de los tratamientos actualmente disponibles – inyecciones de un fragmento de la hormona paratiroidea (PTH) – pueden estimular la formación de hueso, también estimula la resorción ósea.

Queríamos entender cómo la señalización de la hormona paratiroidea (PTH) afecta a la expresión de los genes dentro de las células óseas, especialmente en los osteocitos, que están enterrados profundamente dentro del hueso“, dice el autor principal, Marc Wein, MD, PhD, de la Unidad de Endocrinología en el Hospital General de Massachusetts (MGH). “Al identificar un paso esencial en esa cascada de señalización – desactivando una enzima llamada SIK2 – nuestros hallazgos arrojaron luz sobre un nuevo mecanismo de señalización de la PTH en el hueso y en la identificación de un posible nuevo tratamiento para la osteoporosis“.

La mayoría de los fármacos actualmente disponibles para la osteoporosis funcionan ralentizando la destrucción del hueso, pero su eficacia es limitada y su uso a largo plazo puede tener efectos secundarios. El fármaco teriparatida, basado en la PTH, aumenta la densidad ósea; pero también acelera la resorción ósea, de hecho que la teriparatida deba ser administrada por inyección diaria desanima a muchos pacientes a usarla para tratar una enfermedad sin síntomas. Para comprender mejor los mecanismos subyacentes a los efectos de la PTH en los osteocitos, el equipo de investigación se centró en un gen llamado SOST, que inhibe la formación de hueso y es conocido por ser suprimido por la PTH.

Los experimentos del equipo mostraron por primera vez que la expresión SOST suprimida por la PTH por medio de unas enzimas reguladoras de la transcripción llamadas HDAC – específicamente HDAC4 y HDAC5 – la activación de las cuales, indicó una investigación anterior, fue regulada por enzimas llamadas SIKS. En colaboración con la experta en SIK Olga Goransson, PhD, de la Universidad de Lund, en Suecia, los investigadores confirmaron que la señalización de la PTH desconecta la actividad de la enzima SIK2.

Una serie de experimentos con pequeñas moléculas de inhibidores SIK – realizados por los coautores del estudio Natanael Gray, PhD, de Dana-Farber Cancer Institute y Ramnik Xavier, MD, PhD, jefe de la Unidad Gastrointestinal MGH – reveló que no sólo regularon la expresión de SOST, sino también de otros genes a los que se dirige la PTH como RANKL, una molécula que estimula la resorción ósea. El equipo de investigación demostró que un inhibidor específico de SIK2 llamado YKL-05-093 imitaba los efectos de la PTH sobre la expresión génica tanto en células como en ratones.

Dado que la dosificación repetida de YKL-05-093 tuvo efectos adversos en los ratones, los investigadores probaron un compuesto estrechamente relacionado, el YKL-05-099, y se observó que las dosis diarias estimularon con seguridad la formación de hueso en ratones machos. El equipo se sorprendió al descubrir que YKL-05-099 también redujo los niveles de osteoclastos – células responsables de la degradación ósea -, lo que indicó que tenía el efecto dual deseado de estimular la formación de hueso y suprimir la resorción ósea.

No entendemos completamente por qué YKL-05-099 reduce los osteoclastos, pero creemos que la combinación podría ser muy útil terapéuticamente“, dice Wein, profesora de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard (HMS). “Además de concentrarnos en la comprensión de cómo este compuesto inhibe a los osteoclastos – que nos puede llevar a desarrollar inhibidores de SIK2 aún más específicos – también tenemos que ver si aumenta la masa ósea en un modelo animal con osteoporosis posmenopáusica, como en ratones hembras mayores que tengan extirpados los ovarios“.
..Susana Calvo