Descubierta por casualidad que una mutación ayuda a las bacterias a tolerar una amplia gama de antibióticos

Una infección que amenaza la vida de una niña con leucemia condujo a un descubrimiento por parte de expertos del St. Jude Children’s Research Hospital, en Memphis (Estados Unidos) acerca de cómo la infección prolongada establece el escenario para la persistencia bacteriana a pesar de la susceptibilidad a los antibióticos.

Como indican los expertos del St. Jude Children’s Research Hospital, tratar de entender la infección prolongada presente en la niña ha llevado al descubrimiento de una mutación que permite a las bacterias tolerar la terapia antibiótica normalmente eficaz.

Como detalla el autor Jason Rosch, asistente del Departamento de Enfermedades Infecciosas de St. Jude, en un artículo publicado recientemente en la revista científica mBio, “estos hallazgos detallan una ‘tormenta perfecta’ para desarrollar tolerancia a los antibióticos por las bacterias que ya plantean un desafío clínico”. A ello, el coautor Joshua Wolf, miembro asistente del mismo departamento, añade que “pueden estar presentes las mismas condiciones en otros pacientes con sistemas inmunológicos que han sido comprometidos por la quimioterapia o enfermedad”.

En concreto, la ‘tormenta perfecta’ se produjo en una paciente del St. Jude Children’s Research Hospital que tenía seis semanas de edad cuando le diagnosticaron leucemia mieloide aguda que, según la Sociedad Americana contra el Cáncer, es una enfermedad que afecta a personas de edad avanzada, siendo poco común en personas menores de 45 años. La edad promedio de un paciente con leucemia mieloide aguda es de aproximadamente 67 años.

El tratamiento que recibió la menor contra el cáncer eliminó sus glóbulos blancos, lo que le ayudó a protegerse contra la infección, sin embargo, a pesar de las medidas de control de la infección, desarrolló una infección del torrente sanguíneo con ‘Enterococcus faecium’ resistente a la vancomicina (VRE, por sus siglas en inglés).

Durante cuatro semanas, la infección persistió, y solamente se pudo resolver después de que su sistema inmunológico se recuperó. A continuación, completó con éxito el tratamiento del cáncer. La secuenciación en profundidad del ADN de 22 muestras de VRE recogidas durante la infección de la paciente ayudó a los investigadores a vincular la infección prolongada a una mutación puntual en el gen relA de VRE.

Una mutación que activa una vía de supervivencia bacteriana
La mutación activó inadecuadamente la estricta vía de respuesta que las bacterias usan para sobrevivir bajo estrés y tolerar los antibióticos. La mutación, dio lugar a niveles elevados de la señal de la molécula alarmone que, aumentó probablemente las bacterias para sobrevivir la exposición a los antibióticos múltiples, afirman los investigadores.

Aunque las pruebas de laboratorio convencionales sugirieron que el VRE mutante debería permanecer susceptible a los antibióticos utilizados para tratar la infección, pruebas de investigación especiales mostraron que el VRE con mutación en relA toleraba dosis significativamente mayores de antibióticos que la cepa original cuando las bacterias crecían en colonias viscosas llamadas biofilms.

Esta mutación tiene una importancia clínica particular porque los antibióticos involucrados, linezolid y daptomicina, son la última línea de defensa contra la infección por VRE”, afirma Wolf.

Los biofilms bacterianos se desarrollan en catéteres, válvulas del corazón y otras superficies en el cuerpo. Las células latentes características de los biofilms llamadas células persistentes están protegidas contra el sistema inmunológico y son difíciles de erradicar con los antibióticos disponibles.

Entre los prometedores compuestos en desarrollo para el tratamiento de biofilms bacterianos está el antibiótico experimental ADEP-4, que funciona activando una enzima para matar las células persistentes y erradicar el biofilm bacteriano.

Los investigadores en este estudio informaron que ADEP-4 mató a los VRE con relA mutantes y no mutante en biofilms en el laboratorio. “En el futuro, compuestos como ADEP-4 pueden proporcionar un nuevo enfoque para resolver las infecciones persistentes”, avanza Wolf.

La evidencia recogida durante el seguimiento de la evolución de VRE a lo largo de la infección sugirió que el estado de inmunodeficiencia de la paciente era esencial para la supervivencia del VRE mutante, según Rosch. La transcripción se alteró significativamente en VRE con relA mutante y se produjeron biofilms que eran menos robustos y posiblemente poco probable que sobrevivieran de otra forma.

Este caso amplía nuestra comprensión sobre el papel de la estricta respuesta en la susceptibilidad y la tolerancia a una amplia gama de antibióticos, especialmente en los biofilms” , destaca Rosch quien “también demuestra que estas mutaciones pueden desarrollarse y ganar terreno durante una infección humana”.

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