Un equipo de científicos del Hospital General de Massachusetts (MGH), en Estados Unidos, ha descubierto que una variante de una importante enzima epigenética, previamente asociada en estudios genéticos basados en la población a la enfermedad de Crohn y otros trastornos inmunitarios, que interfiere con la acción del sistema inmune innato, el equilibrio saludable entre la población microbiana del tracto gastrointestinal y la respuesta inmune.
Este estudio, publicado en Science Immunology, ha determinado que la “SP140”, proteína lectora epigenética que desempeña un papel crítico en determinar si los genes objetivo se expresan, es esencial para suprimir la expresión inapropiada de genes en macrófagos, células inmunes innatas que son críticas para mantener el equilibrio intestinal.
La investigadora Kate Jeffrey, de la Unidad Gastrointestinal del MGH y el Centro para el Estudio de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal explicó que “más de 400 enzimas escriben, leen o borran el epigenoma, y las mutaciones en estas enzimas son algunas de las perturbaciones más frecuentes en los cánceres, lo que provoca esfuerzos rigurosos por identificar compuestos que podrían inhibir su función y restablecer la expresión génica“.
Asimismo, la científica indicó que “nuestro conocimiento de las mutaciones enzimáticas epigenómicas en las enfermedades en las que media el sistema inmune está muy por detrás del campo del cáncer y nuestro estudio –el primero en examinar la función de SP140 en detalle– muestra cómo su pérdida en la enfermedad de Crohn desencadena la inflamación intestinal“.
La “SP140” se expresa predominantemente en células inmunes y una forma variante del gen se ha asociado con enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y leucemia linfocítica crónica. Antes de este trabajo, se desconocía la función normal de la proteína SP140 y cómo la variante del gen afectaba a la proteína y causaba la enfermedad.
El equipo de la Dra. Jeffrey demostró que se requiere la forma inalterada de “SP140” para mantener la expresión apropiada de los genes que definen la identidad y la función de los macrófagos. La variante del trastorno inmune, caracterizada por 17 cambios en la secuencia individual, dio como resultado una pérdida de la proteína “SP140” que comprometió la capacidad de los macrófagos para responder a las señales microbianas.
Además, los investigadores del estudio mostraron que la reducción de la expresión “SP140” en las células inmunes de un modelo de ratón de colitis aumentó la inflamación intestinal. Asimismo, el examen de muestras de biopsia intestinal de un grupo de pacientes con enfermedad de Crohn reveló que aquellos en los que se redujo la expresión de “SP140” respondieron mejor a la terapia anti-TNF (factor de necrosis tumoral), un tratamiento para afecciones inflamatorias que es eficaz sólo en aproximadamente la mitad de pacientes de Crohn, que los pacientes con niveles típicos de “SP140”.
“Encontrar esta correlación entre los niveles intestinales más bajos de “SP140″ y una mejor respuesta a anti-TNF supone una potencial estrategia de medicina de precisión para adaptar las terapias anti-TNF a los pacientes de Crohn que llevan la forma variante de SP140”, añadió la científica
Por último, la investigadora Jeffrey aclaró que “nuestro estudio también puede conducir a mejores terapias para la enfermedad inflamatoria del intestino, destacando el papel crítico de los mecanismos epigenéticos para la salud intestinal. Aunque dirigirse directamente a SP140 no sería una buena opción, ya que su pérdida es perjudicial para la salud intestinal, una opción terapéutica real podría ser aprovechar otros inhibidores enzimáticos epigenéticos que promueven la protección de las respuestas inmunes innatas en el intestino“.
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