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Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) están avanzando en la comprensión de cómo algunos gliomas pueden generar resistencia a la quimioterapia. Liderado por Massimo Squatrito, jefe del Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve Ballesteros del CNIO, el equipo trabaja en coordinación con el laboratorio de Jiguang Wang, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong, en China. El trabajo se ha publicado en Nature Communications y proporciona nuevas pistas sobre cómo monitorizar la eficacia de las terapias.
A día de hoy apenas existen tratamientos para los gliomas, uno de los tipos más comunes de tumor cerebral. Se trata de la combinación de radioterapia con el agente de quimioterapia llamado temozolomida. Con esta estrategia puede ampliarse hasta un 30% la supervivencia de estos pacientes. Como la mayoría de la quimioterapia, la temozolomida induce daños en el ADN de las células tumorales.
En pacientes cuya actividad de MGMT está bloqueada las células del cáncer no pueden reparar el daño producido por la temozolomida y colapsan
Los gliomas pueden progresar reparando este daño a través de una enzima codificada por el gen MGMT. En pacientes cuya actividad de MGMT está bloqueada a causa de una modificación de su promotor llamada hipermetilación, las células del cáncer no pueden reparar el daño producido por la temozolomida y colapsan.
Sin embargo, entre el 40% y el 50% de los pacientes son resistentes a la temozolomida. Estos pacientes expresan altos niveles de MGMT y el tumor continúa creciendo aun bajo el tratamiento. Ahora, el estudio del CNIO revela que un subtipo de pacientes adquiere una alteración genética específica que pueden evadir la terapia combinada.
Squatrito señala que observaron que “un grupo de pacientes se producía una traslocación de MGMT. Estos reordenamientos genómicos involucran la fusión de MGMT con otros genes. Esto implica que MGMT pasa a estar regulado por los promotores con los que se ha funcionado, lo que contribuye a su sobreexpresión. Cuando se producen estos reordenamientos, el daño al ADN inducido por la temozolomida se repara y el glioma continúa creciendo incluso a pesar del tratamiento”.
Squatrito (CNIO): “Cuando se producen estos reordenamientos, el daño al ADN inducido por la quimioterapia se repara y el glioma continúa creciendo incluso a pesar del tratamiento”
Técnica de edición genómica CRISPR-Cas9
El equipo de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong validó la presencia de estos reordenamientos en un subtipo de una gran cohorte de tumores recurrentes procedente de diferentes hospitales, principalmente del Hospital Beijing Tiantan.
Por otro lado, el equipo del CNIO utilizó la técnica de edición genómica CRISPR-Cas9 para replicar algunas de estas translocaciones en diferentes modelos animales y celulares. Así, confirmaron que pueden provocar resistencia a la temozolomida. “Parece que las translocaciones no están presentes en el tumor original, solo en los recurrentes, que surgen después de que el cáncer original se trate. Esto indica que la resistencia puede ocurrir a consecuencia del propio tratamiento”, explica Squatrito.
Con estos hallazgos se podrían producir cambios en los métodos con los que se monitoriza la eficacia de la terapia
Con estos hallazgos se podrían producir cambios en los métodos con los que se monitoriza la eficacia de la terapia. Según el investigador del CNIO, “a día de hoy, el único marcador terapéutico conocido en gliomas es el análisis del estado del promotor de MGMT. Si está metilado, se silencia el gen MGMT y se predice que el paciente responderá a la temozolomida”. Ahora, su estudio demuestra “que este método ya no has válido cuando se ha producido translocación genómica. Aunque su promotor siga bloqueado, el gen está siendo sobreactivado por otros promotores y contribuirá a la recurrencia del tumor”, matiza.
Por último, en modelos animales los investigadores detectaron la presencia de esta traslocación de MGMT en los exosomas. Es decir, en las partículas que el glioma libera al torrente sanguíneo. “Si este hallazgo se confirma en pacientes, podría constituir una herramienta de detección temprana de resistencia. Mediante un sencillo análisis de biopsia líquida con solo unas muestras de sangre, podríamos saber qué pacientes están desarrollando resistencia a la temozolomida. Además, ayudará a cambiar a otras opciones terapéuticas, cuando estén disponibles”, concluye Squatrito. En próximos pasos de la investigación, el equipo identificará nuevas formas de tratamiento para los pacientes resistentes a la temozolomida.
