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La amiloidosis hereditaria por transtiretina es una enfermedad rara. Sin embargo, resulta más frecuente de lo que muchos médicos imaginan. “Es una patología poco frecuente porque pensamos poco en ella”, destaca el Dr. Manuel Romero, jefe de Servicio del Hospital Universitario Virgen de La Victoria y profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga. El especialista insiste en esta entrevista con iSanidad que “ante una neuropatía axonal de origen no filiado y si combina además alteraciones vegetativas, hay que sospechar siempre de una amiloidosis familiar”.
¿Puede considerarse la amiloidosis hereditaria por transtiretina como una enfermedad rara?
Es una enfermedad rara porque tiene una prevalencia en Europa estimada por debajo de un caso por cada 100.000 habitantes. Pero hay determinadas zonas donde la patología es más frecuente. En determinadas zonas endémicas como Mallorca puede llegar a ser de 5 por cada 100.000.
“La amiloidosis hereditaria por transtiretina tiene una prevalencia en Europa estimada por debajo de un caso por cada 100.000 habitantes”
Es una patología poco frecuente porque pensamos poco en ella. Cuando pensamos más en sitios no endémicos de otros lugares de España nos damos cuenta de que hay pacientes que la sufren y en los que ha pasado desapercibida. En el año 2000, teníamos registrados un foco con tres pacientes en Málaga. Ahora en 2020, hemos contabilizado seis focos con 10 pacientes y 32 portadores que seguimos.
¿En qué consiste la enfermedad y por qué se produce?
Es una enfermedad hereditaria. Es una patología autosómica dominante ligada al gen de la transtiretina (TTR). Se trata de una proteína que se segrega fundamentalmente en el hígado, pero también en otros sitios del organismo. La TTR es un tetrámero estable. Pero en algunos pacientes se produce una alteración genética que provoca que la proteína sea inestable y los tetrámeros al salir a la sangre, se disocian y agregan en fibrillas que se depositan en diferentes órganos y sistemas del organismo. Se precipitan con mayor frecuencia en el sistema nervioso periférico y central y en el corazón. También puede afectar a los ojos, los riñones y a otros órganos.
“La evolución de la enfermedad es tan variopinta porque se manifiesta en diferentes órganos”
La evolución de la enfermedad es tan variopinta porque se manifiesta en diferentes órganos. Esto se debe la variabilidad genotípica y fenotípica. Actualmente conocemos más de 130 variantes génicas. La más común en España y en Portugal es la Valina 30 Metionina (Val30Met). En otros países puede predominar otras variantes genotípicas. Por ejemplo, en Suecia esta variante es también la más prevalente. En Holanda solo está presente en un 30% y existen otras variantes; Alemania, entre un 40% y un 60%; en Francia, un 60%, y en Portugal, más de un 90%. Desde el punto de vista fenotípico, puede variar en cuanto a la edad de aparición de los síntomas y a la forma de manifestación, que prevalezcan los síntomas cardiológicos o neurológicos o mixtos. Va a variar según el área geográfica, la variante genética, etc.
Hablábamos de la heterogeneidad de la enfermedad. Existe un retraso diagnóstico que puede ir de los cuatro a los cinco años. ¿Es esta variabilidad la principal causa de la demora diagnóstica?
La heterogeneidad es una de las causas, pero también puede ocurrir que los síntomas pasen desapercibidos. Los síntomas neurológicos se presentan como una neuropatía de fibra fina. Estas pueden dar alteraciones del dolor, de la temperatura, disautonómicas o en el control genitourinario, en la erección y en la eyaculación en el varón, cambios en la frecuencia cardiaca, diarreas, pérdida de peso… Son síntomas muy inespecíficos. Hasta que la persona va teniendo otras manifestaciones de neuropatías como es debilidad o alteraciones sensitivas, puede pasar un tiempo y ya la enfermedad está instaurada.
“Los síntomas neurológicos se presentan como una neuropatía de fibra fina”
Después, por otra parte, los síntomas cardiológicos pueden parecer en la mayoría de los casos una miocardiopatía hipertrófica que evoluciona a insuficiencia cardiaca, arritmias… El cardiólogo puede ver una hipertrofia cardiaca de la que no sabe la causa que se lo está produciendo. Si no hay una manifestación de antecedentes familiares la persona no piensa en ello. Cuando la enfermedad ya ha sido diagnosticada a alguno de sus familiares, resulta más fácil.
Una vez realizado el diagnostico, se hace un estudio genético a los familiares del paciente para identificar los portadores asintomáticos de la enfermedad.
¿Con qué patologías se puede confundir la clínica de esta enfermedad?
Por ejemplo, con cualquier polineuropatía. Una neuropatía, que se manifiesta con debilidad o parestesia en manos o en pies, puede pasar desapercibida. Una neuropatía de fibra fina que se manifieste como alteraciones genitourinarias en el control, en la eyaculación, en la erección, o diarrea, también puede pasar desapercibido o incluso una cardiopatía donde se produzca una insuficiencia cardiaca o alteraciones en el ritmo cardiaco.
“El cardiólogo puede ver una hipertrofia cardiaca de la que no sabe la causa que se lo está produciendo”
¿De qué medios se dispone para diagnosticar esta enfermedad?
Lo principal es hacer una buena anamnesis y una buena historia clínica en donde se le pregunte a la persona por los síntomas. Muchas veces los pacientes no nos cuentan todos los síntomas. Nos pueden comentar la parestesia en las manos o en los pies y no les preguntamos por las relaciones sexuales, si ha perdido peso o si a algún miembro de su familia le ocurre algo similar o si tiene antecedentes familiares. Después se deben realizar pruebas complementarias: analíticas convencionales, pruebas de despistaje de neuropatías si debuta como una neuropatía. Si debuta como enfermedad cardiológica, debemos realizar una ecografía, incluso una gammagrafía cardiaca. Existen pruebas neurofisiológicas para valorar la fibra fina.
Lo que realmente da el diagnóstico es la determinación genética del gen de la transtiretina. Debe hacerse de manera definitiva a todos los pacientes que sospechemos que puedan padecer una neuropatía o una amiloidosis familiar por el gen de la transtiretina. Es una prueba de fácil realización, no es costosa y nos pone de manifiesto todo el gen y la mutación concreta.
Lo principal es hacer una buena anamnesis y una buena historia clínica en donde se le pregunte a la persona por los síntomas
Una vez que hay un diagnóstico de un paciente, ¿cuál es el modo de acción con familiares cercanos?
Si la persona se ha valorado por primera vez, es importante que valoremos a la familia, sobre todo, para el conocimiento precoz de los síntomas. Existen tratamientos que podemos administrar a estos pacientes y cuanto antes mejor, porque las lesiones que se producen son definitivas. Tenemos que prevenir. Una vez que diagnostiquemos a un paciente tenemos que proponerle un estudio genético familiar. Existe una posibilidad del 50% de que afecte a su descendencia. Valoramos los que padecen ya la enfermedad porque nos cuentan que tienen la alteración genética y algún síntoma y los portadores asintomáticos. El seguimiento de estos últimos se realiza periódicamente y de forma protocolizada.
Una vez que un neurólogo se encuentra con una neuropatía, ¿qué pistas le pueden servir para detectar una amiloidosis hereditaria por transtiretina?
Ante una neuropatía axonal de origen no filiado y si combina además alteraciones vegetativas, tenemos que sospechar siempre de una amiloidosis familiar y pedir el gen de la transtiretina. Ante una cardiopatía hipertrófica o insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada de origen también no filiado, y sobre todo con hipertrofia ventricular izquierda, entonces tendremos que valorar esta posibilidad y pedir el gen de la transtiretina. Cuando haya alguna alteración mixta que combine alguno de estos síntomas y donde haya alteraciones oculares o renales inexplicables, habría que solicitar el gen de la transtiretina.
“Una vez que diagnostiquemos a un paciente tenemos que proponerle un estudio genético familiar”
Es fácil, es una prueba asequible y nos pone en relevancia esta enfermedad. Muchas veces estos pacientes debutan con un síndrome del túnel del carpo. Las edades de aparición pueden ser más tempranas, early onset, o más tardías, late onset.
¿Por qué existen más casos en Mallorca y Huelva?
La enfermedad fue inicialmente descrita por el Dr. Mario Corino da Costa de Andrade en 1952. La describió en el norte de Portugal, fundamentalmente en Oporto. Posteriormente en el 1976 se describió por primera vez en Mallorca y más adelante en Valverde del Camino (Huelva). Estos dos son los focos endémicos más importantes en España.
¿Cómo ha evolucionado la investigación en los últimos años?
Inicialmente el único tratamiento disponible era el trasplante hepático, desde 2011 se han ido aprobando tratamientos farmacológicos dirigidos para la enfermedad.
“¿Cuál es el futuro? Podremos considerar la enfermedad con mediciones de parámetros biológicos que ahora mismo no disponemos que nos determinen la estabilidad de la enfermedad, no solamente la clínica”
¿Cuál es el futuro? Podremos considerar la enfermedad con mediciones de parámetros biológicos que ahora mismo no disponemos que nos determinen la estabilidad de la enfermedad, no solamente la clínica. La selección de los pacientes probablemente no se hará solo por el genotipo o el fenotipo sino también por el estudio de las fibras amiloides de transtiretina, una de las investigaciones parece estar dando más resultados en la actualidad. En último lugar, también hay estudios para intentar limpiar los depósitos de transtiretina anómala en los tejidos.
En colaboración con Pfizer
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