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Dra. Moreno: “Alcanzar la enfermedad residual negativa en leucemia linfática crónica se asocia a un mejor pronóstico”

Hematóloga del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona

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..Cristina Cebrián.
La leucemia linfática crónica (LLC) supone el 25-30% de las leucemias del adulto, con una edad media en el momento del diagnóstico de 72 años, según datos de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC). Las nuevas terapias para esta enfermedad hematológica maligna están favoreciendo que el paciente pueda estar libre de tratamiento durante un tiempo. Es el caso de los tratamientos finitos en el tiempo, como el venetoclax en combinación con anticuerpos monoclonales.

La Dra. Carolina Moreno, hematóloga del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, comenta con iSanidad algunas de las ventajas de estas opciones terapéuticas. Por ejemplo, esta terapia de duración limitada permite una mediana de la supervivencia y una duración de la respuesta tras finalizar el tratamiento de casi 54 meses. Además, con un beneficio en la supervivencia global, el 85% de los pacientes siguen vivos a los cuatro años tras recibir esta terapia finita. Asimismo, la hematóloga recuerda la importancia de alcanzar la enfermedad mínima residual negativa ya que se asocia a un mejor pronóstico de la leucemia linfática crónica.

Los nuevos tratamientos biológicos dirigidos son altamente efectivos, no solo en pacientes con leucemia linfática crónica de bajo riesgo sino también en aquellos de alto riesgo

¿Cómo está cambiando el abordaje de la leucemia linfática crónica?
En los últimos años está cambiando muchísimo, sobre todo gracias a la introducción de tratamientos biológicos dirigidos a dianas moleculares que son vitales para la supervivencia de las células leucémicas. En este sentido, tenemos inhibidores de receptor de las células B, como la tirosina cinasa de Bruton (BTK), ibrutinib; así como inhibidores de la proteína anti-apoptótica BCL-2, como venetoclax. Todos ellos han supuesto un avance importante en cuanto al manejo y tratamiento de estos pacientes.

Realmente con estos fármacos hemos conseguido mejorar el pronóstico de todos los pacientes con LLC. Además, este beneficio se ha observado sobre todo en pacientes de alto riesgo. Previo a la introducción de estos fármacos, el tratamiento estándar de referencia para todos los pacientes era la quimioinmunoterapia, independientemente de los factores de riesgo.

Sabemos que los pacientes que presentan alteraciones en el gen TP53 o ausencia de mutaciones en la región variable del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas tienen una respuesta pobre a los tratamientos con quimioinmunoterapia. Ahora, con estos nuevos tratamientos biológicos dirigidos, nos encaminamos hacia la medicina de precisión con la cual estos fármacos son altamente efectivos, no solo en pacientes de bajo riesgo sino también en aquellos de alto riesgo.

Contamos con tratamientos finitos, administrados con inhibidores de BCL-2 y anticuerpos monoclonales, que permiten una mediana de la supervivencia y una duración de la respuesta tras finalizar el tratamiento cercana a los cinco años

¿Qué pronóstico y perspectivas de futuro tiene el paciente con LLC?
Ahora tenemos tratamientos que se administran de forma indefinida, con agentes como BTK, ibrutinib. Y estamos pendientes de la aprobación en España de otros inhbidores de BTK más selectivos como es el caso de acalabrutinib. También en pacientes con LLC en recaída o refractariedad contamos con tratamientos finitos en el tiempo, administrados con inhibidores de BCL-2 venetoclax, en combinación con anticuerpos monoclonales anti-CD20, rituximab, que permiten prolongar la supervivencia libre de progresión o duración de la respuesta y también la supervivencia global con respecto a tratamientos con quimioinmunoterapia.

Por tanto, los pacientes pueden tener tratamientos dirigidos, parar el tratamiento con inhibidores de BCL-2 a los dos años y estar libre de tratamiento más allá de cuatro años. Estas son muy buenas noticias, porque estamos haciendo tratamientos dirigidos con un perfil de toxicidad muy bueno. Además, evitamos mecanismos de resistencia y nos permite realizar después un re tratamiento una vez que el paciente recaiga más allá de los cuatro años. 

Y en cuanto al pronóstico a corto plazo, ¿qué mejoras se observan?
La introducción de los inhibidores de BCL-2, en combinación con anticuerpos monoclonales, nos permite alcanzar respuestas completas para erradicar la enfermedad residual. Estos pacientes se benefician de una combinación que tiene un perfil de toxicidad muy bueno y no vemos efectos secundarios a corto plazo. Además, al alcanzar esta respuesta, permite parar el tratamiento durante unos años, con lo cual se evita la aparición de mecanismos de resistencia.

Estos pacientes se benefician de una combinación que tiene un perfil de toxicidad muy bueno y no vemos efectos secundarios a corto plazo

Hablamos de dos estrategias con tratamientos biológicos que son altamente efectivas. Por un lado, un tratamiento continuado e indefinido hasta que el paciente vuelva a progresar. Y el segundo, venetoclax, permite el tratamiento finito. Además, no hay efectos adversos más allá de los que puedan darse a corto plazo, que la gran mayoría son muy manejables. 

¿Cuál es el papel de la enfermedad mínima residual y qué cambios se están produciendo en este sentido?
Sabemos que los pacientes que alcanzan una respuesta completa con enfermedad residual negativa podrán tener claramente un mejor pronóstico que los pacientes en los que persiste la enfermedad residual. Esto en cierta manera es lógico, porque a menor número de células leucémicas detectables, mejor pronóstico.

Erradicar la enfermedad mínima residual es un objetivo que se está investigando dentro de los ensayos clínicos. Aunque esto todavía no se aplica a la práctica clínica diaria, si que nos permite diseñar estrategias combinando estos fármacos biológicos y definir un tratamiento en base a la enfermedad mínima residual.

Esto es importante porque alcanzar la enfermedad mínima residual negativa se asocia a mejor pronóstico. De manera que conseguir combinaciones de fármacos que alcancen una enfermedad residual negativa y que nos permita parar el tratamiento, facilita que el paciente esté libre de tratamiento durante un tiempo. Aunque estamos lejos de la curación, probablemente este es el camino a seguir, el poder controlar la enfermedad durante más tiempo.

Cuando el paciente necesite ser tratado de nuevo, los tratamientos finitos nos permiten utilizar el mismo mecanismo de acción y se favorece la adherencia al tratamiento

Sobre las nuevas alternativas terapéuticas para la LLC, ¿qué aspectos destaca en cuanto a duración del tratamiento, seguridad y eficacia?
Nos encontramos en un momento muy importante para la LLC, con estrategias terapéuticas altamente efectivas. Tenemos la opción del tratamiento indefinido con inhibidores de la BTK y otra opción con tratamientos finitos con venetoclax en combinación con anticuerpos monoclonales.

El hecho de disponer de tratamientos finitos en el tiempo es muy importante en pacientes con LLC, dado que hablamos de estrategias altamente eficaces pero que no son curativas de la enfermedad. Por tanto, las ventajas que proporcionan estos tratamientos finitos frente a los indefinidos son claras: su eficacia realmente es buena y es alta incluso en pacientes de alto riesgo. Esto nos permite que, cuando el paciente necesite ser tratado de nuevo, podamos utilizar el mismo mecanismo de acción. Tambien se favorece la adherencia al tratamiento, ya que el paciente toma el tratamiento durante un tiempo finito, y se evitan los efectos secundarios.

Por último, en cuanto a la percepción del propio paciente, el tomar medicamentos de forma indefinida hace que el paciente crea estar más enfermo de lo que realmente está. Claramente estamos en un momento muy dulce en esta enfermedad, porque tenemos opciones de tratamiento y podemos secuenciar estos regímenes.

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