..Antonio G. García. Catedrático Emérito de Farmacología de la UAM y presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
En mis clases de farmacología procuraba introducir alguna actividad que ayudara a los estudiantes de medicina a retener el concepto o idea central del tema. Un día entré en el Aula IV de los alumnos de tercer curso y me senté con los ojos entornados, mientras aquellos jóvenes volvían a sus pupitres y se preparaban para escuchar la segunda o tercera perorata de la mañana. Cuando a los pocos minutos guardaron silencio, pedí a tres alumnos que se acercaran, me tomaran el pulso en reposo y anotaran el resultado. Cinco minutos antes de finalizar mi clase les volví a pedir que me tomaran el pulso rápidamente y de pie, y que anotaran el resultado y lo guardaran. Al día siguiente, pedí a los tres estudiantes que repitieran la operación e hicieran las medias de los datos de los tres.
Les pedí que leyeran mis pulsaciones por minuto del primer día que eran, respectivamente, de 70 y 120 al principio y al final de la clase. Luego comunicaron a sus compañeros los números del segundo día, que contaban 60 y 75 pulsaciones, al principio y el final de la segunda clase, respectivamente. Cuando pregunté a los tres alumnos por este sorprendente hallazgo, no dudaron en concluir que, posiblemente, había tomado yo un beta-bloqueante; llegaron a esta conclusión con facilidad, ya que el primer día del experimento mi clase versó sobre los bloqueantes adrenérgicos beta y sus efectos bradicardizantes. En efecto, una hora antes de entrar el segundo día en el aula tomé un comprimido de 50 miligramos de propranolol, ese prodigioso beta-bloqueante que tan eficazmente frena el latido cardiaco, particularmente cuando el corazón tiene prisa por contraerse en situaciones de estrés por catecolaminas, en arritmias supraventriculares del infarto de miocardio o en la insuficiencia cardiaca. La fascinante historia del diseño racional del propranolol y su posterior introducción en la clínica, tiene como protagonista al doctor James Black.
El primer beta-bloqueante, el propranolol, revolucionó el tratamiento del ángor y el infarto de miocardio
Black era uno de los cinco hijos de una familia escocesa; su padre, un ingeniero gestor de las minas de carbón, quería que sus hijos estudiaran y volaran lejos de la minería. Black logró una beca para estudiar los cuatro primeros años de medicina en la Universidad Saint Andrews; los dos últimos los costeó con préstamos. Durante sus estudios clínicos vivió el escaso respeto que los médicos tenían por sus pacientes, a los que se referían con nombres como «La úlcera de la cama 10» y no por su nombre. Estas y otras vivencias le inclinaron a dedicarse al laboratorio, a pesar de que la práctica médica estuviera mejor remunerada.
Para pagar las deudas contraídas durante la carrera, Black aceptó un cargo de profesor de fisiología en Singapur, que ostentó durante 3 años. A su regreso en 1950 le propusieron organizar el Departamento de Fisiología de la Facultad de Veterinaria, en la Universidad de Glasgow. Allí maduró dos ideas que constituirían la base de su futura actividad creativa en el diseño racional de fármacos. Por un lado, con la colaboración del cirujano Adam Smith estudió el efecto de la serotonina sobre la secreción ácida gástrica, que más tarde le llevaría al descubrimiento del antisecretor cimetidina, que revolucionó el tratamiento farmacológico de la úlcera gastroduodenal. Para su otro tema de trabajo, lograr el aumento del suministro de oxígeno al corazón en pacientes con arterias coronarias estenosadas, logró la colaboración de otro cirujano, George Smith. Por entonces la isquemia coronaria se trataba con nitratos con el fin de producir vasodilatación coronaria y aumentar así el aporte de oxígeno al corazón. Ello le llevó a la formulación de la hipótesis de que una vía alternativa al mayor aporte de oxígeno sería reducir su demanda, anulando el efecto taquicardizante y de aumento de la fuerza de contracción del corazón, producidos por la hiperactividad del sistema nervioso simpático en la angina y el infarto de miocardio, con la consiguiente liberación de adrenalina en la médula de la glándula suprarrenal y de noradrenalina en las sinapsis simpático-tisulares. En 1956, Black tenía claramente formulado su objetivo: basado en la hipótesis dual de Raymond Ahlquist sobre los adrenoceptores alfa y beta, se trataba de «crear» una molécula que tuviera efectos bloqueantes específicos del receptor beta adrenérgicos, cuya estimulación por las catecolaminas acelera el corazón con el riesgo de arritmias. Vale la pena hacer un apunte sobre esa afamada hipótesis dual de Ahlquist.
También Black ideó el primer fármaco antisecretor, la cimetidina que, junto con sus derivados, revolucionó el tratamiento de la úlcera péptica
Utilizando varios agonistas adrenérgicos que desplegaban distintos efectos sobre varios tejidos, Ahlquist descubrió que sus respuestas se ajustaban a dos tipos de receptores que denominó alfa y beta. Paradójicamente, el trabajo que sustentaba esta hipótesis, que años después constituiría la base para el desarrollo de decenas de fármacos con interés clínico, fue inicialmente rechazado por la revista Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Ahlquist tuvo que recurrir a un notable fisiólogo amigo suyo, W.F. Hamilton, para que su trabajo fuera aceptado en la revista American Journal of Physiology, que vio la luz en 1948. El trabajo pasó desapercibido hasta que en 1954 lo leyera Black y lo utilizara para pergeñar su hipótesis de combatir la isquemia coronaria disminuyendo el aporte de oxígeno al corazón. Black se preguntó si los receptores beta adrenérgicos que proponía Ahlquist serían responsables de los efectos de la adrenalina sobre el corazón. Pensó en buena lógica que un bloqueante de esos receptores sería clave para reducir la demanda de oxígeno del corazón, aumentada por la adrenalina en situaciones de estrés. Y razonó también que una molécula cuya estructura fuera similar a la de adrenalina, que se uniera a los receptores cardiacos sin estimularlos, cumpliría esa misión. Se trataba pues de anular las acciones sobre el corazón de las catecolaminas.
Dadas las dificultades para sintetizar esa molécula en el ambiente académico en que trabajaba, Black contactó con los laboratorios I.C.I. (Imperial Chemical Industries) en busca de ayuda para su proyecto. En vez de otorgarle una beca, le ofrecieron desarrollarlo en el propio laboratorio. En 1958 Black dejaría la Universidad de Glasgow y se instalaría en los nuevos y magníficos laboratorios de I.C.I. Pharmaceutical, que acababan de construir en Alerley Park, Cheshire. En el periodo 1958-1964, los fármacos se buscaban a través de cribados fenotípicos hechos en varias preparaciones farmacológicas, in vitro e in vivo. Por ello, Black tuvo que luchar contra la oposición de los gestores de I.C.I. a su controvertida y novedosa estrategia de diseño racional de fármacos en aquel decisivo periodo, pero encontró el apoyo del director de investigación, doctor Garnet Davey y con la excepcional colaboración de un brillante químico, John Stepthenson.
La primera pista que Black y Stephenson siguieron fue un estudio de C.E. Powell e I.H. Slater sobre el dicloroisoproterenol (DCI), un análogo de la isoprenalina que Eli Lilly había desarrollado como potente broncodilatador. Comprobaron que el DCI no estimulaba el corazón, como lo hacía la isoprenalina; todo lo contrario, inhibía la contracción cardiaca. Aunque no era el compuesto que buscaban, el DCI les sirvió como fuente de inspiración para diseñar y sintetizar nuevas moléculas. Así llegaron al compuesto ICI38174, conocido más tarde como pronetalol, que antagonizaba los receptores beta del corazón, pero no los receptores alfa periféricos. Además, los estudios clínicos demostrarían que el pronetalol disminuía la frecuencia cardiaca y aumentaba la tolerancia al ejercicio en pacientes de angina. Sin embargo, el hecho de que produjera tumores en el timo de ratones obligó a descartarle. Otro derivado similar, el compuesto ICI45520 sería el propranolol, que poseía un perfil de eficacia y seguridad mucho mayor que el pronetalol.
James Whyte Black llegó al propranolol con un diseño racional, estrategia que estimularía la búsqueda de otros muchos fármacos que actúan sobre receptores para neurotransmisores y hormonas
Con Black colaboraron también otros tres investigadores que contribuyeron al desarrollo y comercialización del primer beta-bloqueante, el propranolol. Bert Crowther dominaba la química médica. Bill Duncan era un excelente bioquímico que tenía facilidad para tender puentes entre la investigación y el desarrollo, creando nuevos métodos analíticos para medir los niveles plasmáticos de los compuestos, así como su distribución en tejidos y su metabolismo o los tests de toxicidad; todo ello era una caja negra que había que iluminar antes de emprender los ensayos clínicos con el propranolol. Su tercer colaborador era Brian Pritchard, un farmacólogo clínico del University College London, que desempeñó un papel crítico en el desarrollo del propranolol y revolucionó e impulsó su uso al descubrir su efecto antihipertensivo, además de su efecto antiangionoso.
En 1964 se lanzaría el propranolol, del que pronto se demostraría su eficacia para reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con angina de pecho. También se demostraría que el propranolol disminuía la frecuencia de crisis anginosas y que, tras 3 años de tratamiento, reducía 4 veces la muerte por infarto de miocardio, en comparación con pacientes no tratados con el beta-bloqueante. Diez años después de su llegada a la clínica, ya era reconocido por la clase médica que además de sus drásticos efectos cardioprotectores, el propranolol había contribuido a clarificar la patogenia de la angina de pecho, de las arritmias cardiacas y de algunos aspectos de la hipertensión arterial.
Tras su llegada a la clínica, avalado por sus impresionantes resultados en el infarto de miocardio, el recién iniciado capítulo de los beta-bloqueantes se fue llenando rápidamente con nuevos derivados, dotados de perfiles farmacocinéticos diferenciales o con efectos farmacodinámicos allende su efecto bloqueante beta, por ejemplo, la vasodilatación, la actividad intrínseca o la selectividad tisular. Por ello, en la edición del Goodman de 2018 aparece una tabla resumen con 15 beta-bloqueantes que están actualmente en uso clínico. Con los años, su espectro terapéutico se ha ampliado considerablemente. Así, a sus clásicas indicaciones en síndromes coronarios hay que añadir la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca, el glaucoma, el hipertiroidismo, la profilaxis de la migraña, la hipertensión portal o las arritmias supraventriculares.
Black recibió el Premio Nobel en 1988 por el descubrimiento del propranolol; mereció un segundo Nobel por la cimetidina
James Whyte Black recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1988. En su discurso de recepción del Nobel dio generoso crédito a su colaborador John Stephenson, de quien dijo que le había enseñado los secretos de la moderna química deductiva; la manera de ir más allá de la mera curiosidad por una molécula dotada de un interesante perfil biológico, formulándose preguntas sobre ella. Esta estrategia inquisitiva me convirtió en farmacólogo, aseguró. En I.C.I. aprendió la necesaria colaboración pluridisciplinar en el desarrollo de fármacos, el drástico cambio de estrategia al pasar de la investigación al desarrollo, el trabajo industrial para la fabricación de la nueva molécula a gran escala… todo ello para convertirse en un científico más eficaz, aseguraba Black.
Termino este comentario con una curiosa anécdota. James Whyte Black creció en una familia escocesa con gran sensibilidad por la música. Algunos amigos músicos le confesaban que, cuando tenían que tocar en los grandes conciertos, tomaban propranolol para mitigar los síntomas somáticos relacionados con la hiperactividad del sistema nervioso simpático asociada al miedo escénico. Los beta-bloqueantes no son ansiolíticos, lo que constituye una ventaja adicional. Si el propranolol me hubiera sedado, no habría podido dar la clase ni realizar el experimento con propranolol para mis alumnos de medicina.
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