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Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han aclarado el papel de las isoformas de KRAS, el oncogén más frecuente en humanos. KRAS es uno de los primeros oncogenes descubiertos y el que con más frecuencia se encuentra mutado en humanos. En concreto, está implicado en la cuarta parte de los tumores.
Por ello, el desarrollo de fármacos que inhiban su acción es un área de investigación enormemente activa, pero en la que es muy complicado conseguir resultados. Hasta hace apenas un mes no había ningún fármaco contra KRAS. Sin embargo, la Administración de Alimentación y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) acaba de aprobar el primero, sotorasib.
Las mutaciones en KRAS intervienen en la cuarta parte de los tumores humanos, pero hasta hace un mes no había ningún fármaco que inhibiera su actividad
KRAS ordena la síntesis de dos proteínas, KRAS4A y KRAS4B. Los niveles de ambas pueden varias según el órgano y la etapa del desarrollo embrionario. Además, se sabe que cuando KRAS adquiere una mutación, se activan las dos proteínas conocidas como isoformas al ser producto del mismo gen. No obstante, algunas estrategias se centran en inhibir una de las dos, KRAS4B, por ser la que más se expresa en los tumores.
En este trabajo Matthias Drosten, Marina Salmón y Guillem Paniagua, del Grupo de Oncología Experimental del CNIO liderado por Mariano Barbacid, se plantearon un objetivo más básico: entender la función que cada isoforma desempeña individualmente. “La relevancia biológica de la expresión de dos isoformas intriga a los investigadores desde hace décadas”. Así lo indican en su trabajo publicado en PNAS.
Matthias Drosten, Marina Salmón y Guillem Paniagua, del Grupo de Oncología Experimental del CNIO liderado por Mariano Barbacid, se plantearon entender la función que cada isoforma desempeña individualmente
Tumores en el pulmón y metástasis
Esta investigación en principio de carácter más básico ha revelado lo que Drosten y Salmón describen como “una sorpresa”. Si bien en efecto KRAS4B es más abundante en tumores, la forma mutada de KRAS4A también es oncogénica, y con una actividad incluso mayor. “Hallamos que la proteína KRAS4AG12V por sí sola, en ausencia de KRAS4B, es capaz de promover la formación de tumores en el pulmón e inducir metástasis en el 20% de los casos”, escriben en PNAS. “Estos resultados sugieren que los tratamientos frente al oncogén KRAS solo serán efectivos si se actúa sobre ambas isoformas”, indican.
Implicaciones también en el desarrollo
Los investigadores llegaron a esta conclusión tras diseñar dos modelos de ratón genéticamente modificados que carecen de KRAS4B, y expresan únicamente la proteína KRAS4A, bien en su forma sana o con la mutación G12V (KRAS4AG12V).
El trabajo se preguntó también por el papel de ambas isoformas en el desarrollo embrionario. En este sentido, han descubierto que una de ellas, KRAS4B, es esencial en el desarrollo postnatal. “Su ausencia origina importantes alteraciones cardiacas que impiden el crecimiento del ratón”, subrayan.
KRAS4B es esencial en el desarrollo postnatal: “Su ausencia origina importantes alteraciones cardiacas que impiden el crecimiento del ratón”
El Grupo de Oncología Experimental del CNIO es una referencia mundial en el estudio de los cánceres relacionados con KRAS. Por ejemplo, en la eliminación de tumores de pulmón y tumores de páncreas avanzados mediante la inactivación de la quinasa RAF1 en modelos animales.
Este trabajo cuenta con la “aportación imprescindible” de Sagrario Ortega, jefa de la Unidad de Edición Genómica en Ratón del CNIO, de Javier Muñoz, jefe de la Unidad de Proteómica del CNIO y de Eduardo Caleiras de la Unidad de Histopatología también del CNIO. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación, la Comunidad Autónoma de Madrid, la Fundación CRIS Contra el Cáncer y AXA Research Fund.
