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Lograr descifrar los mecanismos que causan esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es uno de los objetivos que persigue la comunidad científica. En este sentido, investigadores de la Escuela de Graduados en Ciencias Médicas y Dentales de la Universidad de Niigata y el Instituto de Investigación del Cerebro en Japón, han descubierto el papel clave de las proteínas involucradas en este tipo de esclerosis.
Así, la acumulación de agregados de proteínas ubiquitinadas TDP-43 (Ub-TDP-43) en las neuronas motoras es un sello distintivo de la ELA. Los investigadores, al mando del profesor Masahiro Fujii, han demostrado que la proteína optineurina (OPTN) inhibe la formación de Ub-TDP-43 agregados en gránulos de estrés inducido por estrés (SG); mientras que los mutantes OPTN derivados de los pacientes con ELA inducen agregados de Ub-TDP-43 en SG.
La acumulación de agregados de proteínas ubiquitinadas TDP-43 en las neuronas motoras es un sello distintivo de la ELA
Estos SG se generan en el citoplasma de las células en respuesta a una serie de factores estresantes, incluidos el choque térmico y la oxidación. Después, se eliminan de forma espontánea cuando el grado de estrés disminuye. Los investigadores produjeron células OPTN knockdown (OPTN-KD) y encontraron un aumento en el tamaño de SG; un retraso en la eliminación de SG y un Ub-TDP-43 acumulado en SG después de la eliminación del estrés, característico de los SG aberrantes. Además, establecieron una conexión entre esto y un aumento en la expresión de TIA1, otra proteína implicada en el desarrollo de la ELA.
Así, los autores del estudio demostraron un vínculo directo entre los aumentos inducidos por OPTN-KD en la proteína TIA1 y la formación de SG positivos para Ub-TDP-43 en células OPTN-KD. Debido al aclaramiento retardado de estos SG aberrantes, las neuronas acumulan agregados de Ub-TDP-43, que muestran toxicidad para las neuronas, culminando en la degeneración neuronal característica que se observa en los pacientes con ELA.
La importancia de las mutaciones
“Este descubrimiento aclara el proceso por el cual los agregados de Ub-TDP-43 se desarrollan en los cerebros de pacientes con ELA con optineurina o mutaciones TIA1. También explica cómo las proteínas ubiquitinadas se agregan en trastornos neurodegenerativos como ELA“, apunta el profesor Fujii.
Fuji: “Este descubrimiento aclara el proceso por el cual los agregados de Ub-TDP-43 se desarrollan en los cerebros de pacientes con ELA con optineurina o mutaciones TIA1
Por otro lado, las variables genéticas, en particular las mutaciones, también son importantes en la ELA, especialmente en la familiar. Anteriormente, las mutaciones en los genes OPTN y TIA1 se identificaron como factores causales en la ELA familiar con patología de agregación de TDP-43. “Nuestros hallazgos indican que las mutaciones de pérdida de función de OPTN asociadas a ALS aumentan la cantidad de Ub-TDP-43 en las neuronas al aumentar la expresión de TIA1, mejorando así la agregación de Ub-TDP-43“, explica Fujii.
Para comprender mejor los mecanismos por los cuales OPTN suprime la expresión de TIA1, los científicos analizaron la vía de señalización de NF-?B.De hecho, investigaciones anteriores han demostrado que OPTN inhibe la transcripción génica mediada por NF-?B. Por otro lado, el OPTN-KD aumentó los niveles de ARNm de TIA1, mientras que un inhibidor de NF-?B no tuvo ningún efecto. ESto sugiere que este proceso no es dependiente de NF-?B. Aunque se trata de un gran avance, los esfuerzos de investigación futuros deben dirigirse hacia la comprensión del mecanismo por el cual OPTN regula TIA1.
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