..Dr. Antonio G. García. Médico y Catedrático emérito de la Universidad Autónoma de Madrid y presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
La historia del opio, todavía hoy fuente de la morfina, cuenta con unos cuantos milenios. Así, ciertos hallazgos arqueobotánicos indican que en Atlit-Yam (6500 a.C.) y en el italiano lago Brasciano (5600 a.C.) se encontraron semillas fosilizadas de opio. Por su parte, los sumerios que poblaban la baja Mesopotamia, escribieron en piedra la expresión HUL GIL para referirse al opio como «planta de la alegría», que quizás utilizaban en rituales religiosos. También en la biblioteca del asirio Asurbanipal se hallaron referencias al opio, escritas en piedra hacia el 1700 a.C. En Egipto, el Papiro de Ebers (1500 a.C.) contiene una receta de opio para tratar el dolor cólico del bebé y, curiosamente, otro alcaloide presente en el opio, la tebaína, se llamó así porque se producía en Tebas.
Pocos fármacos hay que posean la curiosa historia milenaria del opio y su uso médico como analgésico y sedante
Que en la Grecia antigua se conociera el opio es bastante lógico, ya que se han encontrado varias referencias escritas aludiéndolo. De hecho, la personificación del sueño (Hipnus) y la muerte (Tanatos) se asociaban al opio. Y Homero escribió en la Odisea: «Helena dio a beber un vino a Telémaco y sus hombres que contenía una pócima que mitigó el estrés emocional asociado al recuerdo de las batallas, así como la angustia por la ausencia de su líder, Ulises». En su «Historia Pantarum» Teofrasto se refiere al opio como jugo lechoso, y en Grecia Hipócrates lo utilizaba como remedio soporífero para mitigar el dolor. En el inicio de la era cristiana en la Roma antigua, Galeno también utilizaba el opio para aliviar el dolor intestinal y la diarrea grave.
En el siglo IX, los avezados médicos árabes conocían bien el opio. Así, en su «Canon de Medicina» Avicena le dedicaba un capítulo a sus efectos analgésicos, gastrointestinales, hipnótico y antitusígeno; es más, se refería también a su toxicidad (depresión respiratoria) e instituía pautas de dosificación. Siguiendo la ruta de la seda, el opio llegaría a la India y a China en esa época. La oscura Baja Edad Media lo silenció, hasta que en el siglo XIII el médico monje Teodorico diseñara una esponja impregnada en opio que se utilizaba como anestésico inhalado en cirugía. Ya en el siglo XVI, Paracelso prescribió muy frecuentemente el uso del opio en distintas enfermedades, y lo llamó «piedra de la inmortalidad», lo que contribuyó a su difusión por toda Europa. Si Paracelso llamó láudano a sus píldoras de opio, Thomas Sydenham, considerado como el Hipócrates británico, preparó una solución alcohólica a la que llamó «tintura de opio», que contribuyó aún más a extender su uso. En 1680 afirmaba que «entre los remedios que Dios ha otorgado a los hombres para mitigar su sufrimiento, ninguno es tan universal y eficaz como el opio».
También hay pocos fármacos que posean la historia bicentenaria de la morfina, aislada por Sertürner partiendo del opio
En 1803, el químico francés Jean-Francois Derosne, obtuvo una sal narcótica tras la evaporación de una solución acuosa de opio. Sus efectos hipnóticos en animales le hicieron creer que era morfina; sin embargo, la descripción por Derosne de esa sustancia cristalina era compatible con otro alcaloide, la noscapina. En 1806, un joven químico que trabajaba de ayudante en una farmacia alemana, Friedrich Wilhelm Adam Sertürner, aisló dos compuestos partiendo de un extracto de opio: el ácido mecónico y un compuesto orgánico alcalino en forma de cristales, que resultó ser el principio narcótico del opio al que llamó principium somniferum. Este importante hallazgo, publicado en 1806, pasó desapercibido hasta que en 1817 volvió a publicarlo cambiando el nombre de principium somniferum por morphium, según el dios griego de los sueños Morpheus. Sertürner estudió los efectos de sus cristales de morphium en ratones, ratas, gatos y perros y posteriormente convenció a tres jóvenes para que tomaran con él dosis crecientes de morfina. En su artículo de 2017, describe así el experimento:
Para someter mis experiencias anteriores a una comprobación rigurosa, convencí a tres personas menores de diecisiete años para que tomaran conmigo morfina. Teniendo en cuenta los experimentos que había realizado con anterioridad, administré solamente a cada uno medio grano (…). La cara, especialmente las mejillas, se enrojeció, así como los ojos, y la vitalidad entera pareció aumentarse. Treinta minutos después administré otro medio grano, que produjo una intensificación de los síntomas, con náuseas pasajeras, ligera cefalea y estupor, (…). Tomamos otro medio grano de morfina quince minutos más tarde (…). El resultado apareció rápidamente en los tres jóvenes y pronto alcanzó su máximo. Consistió en dolor en la región gástrica, debilidad y estupor con pérdida casi completa de la conciencia. Yo seguí el mismo camino. Tendido en el suelo, caí en un estado de sueño y noté en mis extremidades ligeras contracciones, sincrónicas con los latidos cardiacos y más pronunciadas en los brazos.
Y, curiosamente, el ciclo de vida de la morfina como analgésico se ha extendido al siglo XXI, con nuevas formulaciones e indicaciones
Esta vez el artículo de Sertürner llegó a las manos del afamado químico francés Joseph Louis Gay-Lussac, que se preocupó por difundir el hallazgo de Sertürner, cambiando el nombre de morphium por morfina, una denominación genérica que ha persistido hasta nuestros días. Curiosamente, la complicada fórmula de la morfina ha impedido su síntesis en el laboratorio para que sea comercialmente rentable. Uno de mis doctorandos, Rafael León, logró la síntesis química completa de la morfina cuando hacía su posdoctorado en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, a principios del siglo XXI. A pesar de estos esfuerzos por simplificar su síntesis y hacerla rentable para su uso médico, la fuente de la morfina continúa siendo la planta del opio.
Actualmente, el cultivo legal del opio se realiza con licencia de la Oficina de Drogas y Crimen de las Naciones Unidas. Uno de los países con más producción legal de opio es Tasmania. A causa de una mejora en la extracción del jugo de opio en Afganistán, en 2016 se incrementó en un tercio la extracción mundial de opio. De las 6.380 toneladas de opio producidas en 2016, alrededor de 4.300 se utilizaron para producir 448 toneladas de heroína. La producción ilegal de opio se realiza en Afganistán y Myanmar, que lo suministran a Europa y Asia; por su parte, este cultivo ilegal en África y México se comercializa en Estados Unidos, Canadá y Latinoamérica. Actualmente hay una verdadera epidemia de consumo de opio, morfina y heroína en EE. UU. La mayor parte del opio que se cultiva en México se convierte en heroína, un derivado de la morfina que, al ser más lipofílico, llega a cerebro rápidamente para ejercer sus drásticos efectos euforizantes; de ahí la aceptación que tiene entre los consumidores adictos a opioides. También son muy populares en EE. UU. las semillas de opio que, al no estar bien lavadas, contienen cantidades de morfina suficientes para producir la muerte. En 2018 todavía se podía adquirir opio en las verdulerías de Estados Unidos. Tantas vidas y calidad de vida que ha proporcionado el opio y la morfina para tratar el dolor y tanta catástrofe familiar, social y mortal que ha producido y produce su uso ilegal.
El poderoso efecto analgésico de la morfina se ha intentado disociar de su tremendo poder adictógeno con nuevos derivados sintéticos, con un éxito solo parcial
Un fármaco puede despertar interés médico y social por sus extraordinarias propiedades terapéuticas, en el caso de la morfina sus poderosos efectos analgésico y sedante. Pero el opio y la morfina (y sus derivados) despertarían interés adicional por sus potentes efectos adictógenos y el calamitoso síndrome de abstinencia que la interrupción de su continuada administración ocasionaba. El consumo masivo de opio y el consiguiente lucro de sus mercaderes llevó incluso a provocar dos guerras entre China y Gran Bretaña, en 1839 y 1842. En 1874, Alder Wright sintetizó la heroína que se promocionó como sedante no adictivo. Cuando a mitad del siglo XIX se inventó la jeringuilla, se facilitó y extendió el uso masivo de morfina y heroína administrados por vía sistémica, buscando sus efectos euforizantes. Ello dio lugar a una verdadera epidemia de adicción a ambos fármacos, pues la heroína resultó ser incluso más adictiva que la morfina.
En el siglo XX, dadas las propiedades analgésica y sedante de la morfina, se sintetizaron numerosos opiáceos con la idea de que gozaran de esos efectos, pero sin la capacidad adictógena de la morfina. Entre otros, fueron surgiendo los agonistas de receptores opioides oxicodona, pentazocina, petidina, metadona, fentanilo, loperamida, buprenorfina o codeína o tramadol, así como los antagonistas naloxona y naltrexona. Se ha logrado así mitigar algunos de los efectos adversos de la morfina, como las náuseas, los vómitos, el estreñimiento o la depresión respiratoria. Con respecto al potencial adictógeno de la morfina, cabe señalar que este efecto disminuye con algunos derivados (codeína, tramadol) pero a costa de disminuir también su efecto analgésico.
El sufentanilo, 100 veces más potente que la morfina, está ayudando a controlar mejor el dolor canceroso (y el extracanceroso) con rápidas e ingeniosas formulaciones transmucosas de liberación inmediata
El fentanilo merece un comentario aparte. Posee un efecto analgésico 100 veces más potente que el de la morfina. Ello, unido a su extraordinaria liposalubilidad, permite su rápida absorción por vía transmucosa, que tarda en llegar al cerebro y alcanzar su pico analgésico solo 5 minutos. De ahí que las formulaciones sublinguales de liberación inmediata hayan encontrado indicaciones específicas en el tratamiento del dolor crónico del cáncer. En los episodios de exacerbación inesperada de este dolor, que se conocen como dolor irruptivo, la rápida acción (y corta duración) de su efecto analgésico, han hecho del fentanilo sublingual un tratamiento muy acertado. Es más, en dolores más simples extracancerosos, tipo artrosis o lumbalgias, el fentanilo transmucoso ha alcanzado gran predicamento, primero en Estados Unidos y, más recientemente, en Europa.
Ello parece estar contribuyendo a la alarmante epidemia opioide que se está viviendo en los últimos años en Estados Unidos, con nefastas consecuencias sociosanitarias y económicas. Sin embargo, esta circunstancia no merma para nada el extraordinario beneficio de la morfina y sus derivados, que tanto bien aportan a la calidad de vida de los pacientes con dolores crónicos graves. Es cuestión de manejar adecuadamente esta portentosa medicación para que podamos seguir tildando a la morfina, en palabras del médico humanista estadounidense William Osler a principios del siglo XX, como «la medicina del propio Dios».
