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Una de las razones por las que una mutación en un gen a veces da lugar al desarrollo de un cáncer pero en otras ocasiones no lo hace es su interacción con otra u otras mutaciones, es decir, el poder de una mutación genética depende de su interacción con otra, y a menudo, incluso de la relación entre esa pareja de mutaciones con una tercera.
El poder de una mutación genética para dar lugar a un cáncer depende de su interacción con otra. A menudo, incluso depende de la relación entre esa pareja de mutaciones con una tercera
Es la primera vez que se demuestra que existen estas interacciones de tercer orden en el cáncer y lo han hecho investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona). El trabajo se ha publicado en la revista científica Nature Communications.
Desde el CNIO describen este descubrimiento con una metáfora: equivale a desvelar una de las reglas gramaticales del leguaje genético. Y continúan con ella, explicando que una misma palabra, en este caso una mutación, puede tener signficados distintos en función de las palabras que la acompañen en la frase y del contexto en el que aparece. Así, una misma mutación, dependiendo de la relación que establezca con otras mutaciones, va a ser capaz de promover un cáncer o no.
Dra. Park: “Es el primer análisis sistémico en profundidad, y con múltiples datos, de las interacciones entre alteraciones genéticas implicadas en cáncer”
Según explica la Dra. Solip Park, jefa del Grupo de Genómica Computacional del Cáncer del CNIO, este “es el primer análisis sistémico en profundidad, y con múltiples datos, de las interacciones entre alteraciones genéticas implicadas en cáncer” Hasta ahora había “varios trabajos que estudian un único gen o un único tipo de cáncer”, apunta la líder de la investigación, “pero este es el primero sistemático a gran escala”.
El trabajo de los biólogos computacionales del equipo ha analizado las alteraciones genéticas de 10.000 tumores humanos de 30 tipos distintos y que afectaban a más de 200 genes. Son datos que han extraído del Atlas de Genoma del Cáncer (TCGA, por sus siglas en inglés)
Abre una vía a descifrar el funcionamiento del medio millar de mutaciones que intervienen en el cáncer. Si se lograra, las implicaciones clínicas serían importantes
¿Qué supone este análisis a gran escala? Desde el CNIO cuentan que abre una vía a descifrar el funcionamiento del medio millar de mutaciones que se sabe que intervienen en el cáncer. Si se lograra, las implicaciones clínicas serían importantes. El diagnóstico genético sería más preciso. Además, se podría buscar nuevas dianas terapéuticas, puesto que la mejor manera de contrarrestar una determinada mutación podría ser actuando sobre otra.
“Hasta ahora la investigación suele enfocarse en las alteraciones en un único gen sobre el que actuar con fármacos, pero este abordaje implica que hay que considerar las asociaciones entre distintos genes implicados en cáncer”, expone la Dra. Park. Pero, ahora, con técnicas de big data y con gran potencia computacional, se ha podido abordar el reto de descifrar estas redes de interacción.
Conociendo las interacciones de la mutación genética el diagnóstico genético del cáncer sería más preciso y se podría buscar nuevas dianas terapéuticas
El CNIO hace hincapie en que al analizar las interacciones entre alteraciones genéticas y ver que realmente existe un tercer nivel en esta red, los autores desmontan una de las hipótesis más aceptadas sobre cómo se activan los genes que promueven el desarrollo de tumores. Se refieren al llamado modelo de dos golpes, (two hit model en inglés). Esto es, que un oncogén promueve el cáncer cuando está activado, mientras que un gen supresor de tumores actúa al revés, es su inactivación lo que impulsa el cáncer.
“La teoría clásica es que una sola mutación en un oncogén puede bastar para promover el cáncer, mientras que para que actúe un gen supresor de tumores se requiere la inactivación de las dos copias del gen, la del padre y la de la madre”, explica la Dra. Park. “Pero están saliendo a la luz muchas excepciones a este modelo clásico, y este trabajo encuentra una explicación”.
Los autores desmontan una de las hipótesis más aceptadas sobre cómo se activan los genes que promueven el desarrollo del cáncer: el llamado modelo de dos gopes
Su análisis de las redes de interacciones entre alteraciones géneticas revela que muchos genes implicados en cáncer, sean oncogenes o genes supresores de tumores, pueden necesitar uno o dos golpes en función de qué otras mutaciones estén actuando. Según escriben la Dra. Park junto a los Dres. Ben Lehner y Fran Supek, coautores del trabajo, “un segundo golpe en el mismo gen, o una alteración en un gen diferente de la misma vía, representan caminos evolutivos alternativos hacia el cáncer”.
Los investigadores postulan que esta nueva regla gramatical del lenguaje genético es universal, es decir, no solo interviene en el cáncer. “Es probable que estos principios de la arquitectura genética se apliquen también a otras enfermedades. Creemos que analizar de manera sistemática las interacciones genéticas de orden superior también puede ayudar a comprender los mecanismos moleculares que causan otras enfermedades humanas”, concluyen los autores.
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