..Dr. Antonio García García. Médico y Catedrático emérito de la Universidad Autónoma de Madrid y presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
Un amigo nefrólogo me contaba que, en su casa de campo, una simple picadura de abeja le hizo entrar en un shock anafiláctico; la adrenalina le salvó la vida. Algo parecido me pasó a mí con una colmena de avispas asentada en un melocotonero; cuando sacudí el árbol para ahuyentarlas se vengaron de mi intrusismo propinándome numerosos picotazos. También la adrenalina se erigió en mi tabla de salvación.
En 1900, el doctor Salomón Solís-Cohen ya trataba el asma con una “sustancia adrenal” de animales, que administraba oralmente en forma de tabletas. En un artículo de 1906 describía el uso de la solución de cloruro de adrenalina de Takamine y la epinefrina de Abel, que se preparaba en forma de tabletas. Solo al final de su artículo, Solís-Cohen sugería que la inyección parenteral de adrenalina abortaría más rápidamente un “paroxismo asmático”. Hoy sabemos que la adrenalina, una molécula muy polar, se absorbe poco en el tracto digestivo y, la poca que se absorbe, se metaboliza rápidamente en hígado a productos inactivos. Aquellas tabletas del doctor Solís-Cohen debían ejercer, si acaso, un efecto placebo.
Tampoco Charles Brown-Séquard conocía los entresijos de la farmacocinética y la solubilidad de las hormonas. En 1889, a sus 72 años de edad, hizo una comunicación en la Sociedad Francesa de Biología que causó sensación: había adquirido más fuerza muscular y se sentía rejuvenecido tras autoinyectarse un extracto acuoso de testículos de perros y cobayas. Pero, seguramente, todo fue un efecto placebo ya que la testosterona es muy liposoluble; en consecuencia, no podía estar presente en aquel preparado acuoso. Sin embargo, la comunicación de Brown-Séquard sirvió para sembrar la inquietud por la búsqueda y caracterización de las hormonas, sentando así las bases de la moderna endocrinología. De hecho, la estrategia de preparar extractos de tejidos triturados para aislar una determinada entidad química llevó al descubrimiento de la primera hormona así identificada y caracterizada, la adrenalina.
Cuando en 1893 George Oliver administró a su hijo un extracto de suprarrenal, le produjo un espectacular cuadro que definió como de miedo o angustia
En 1893, el médico inglés George Oliver realizó experimentos más arriesgados que los de Brown-Séquard, ya que el órgano elegido era la glándula suprarrenal. Preparó extractos acuosos de este órgano y los inyectó a su hijo y a otras personas. Los sujetos que se prestaron al experimento tuvieron una reacción espectacular: sentían palpitar con fuerza su corazón, con sudoración profusa, piel pálida y elevación de la presión arterial, un cuadro que Oliver definió como de miedo y angustia. Aunque no lo sabía, estos efectos se debían a la adrenalina, una molécula altamente hidrosoluble y que, por tanto, estaba presente en el extracto acuoso. Con estos datos, Oliver visitó el laboratorio de Edward Schaefer en el londinense University College. Ambos unieron fuerzas para intentar aislar la hormona responsable de tan drástico cuadro clínico. Partiendo de un extracto de suprarrenales de oveja y ternero, en 6 meses de trabajo obtuvieron un líquido claro que reproducía los efectos del extracto bruto. Aunque no lograron aislar la hormona, sí que aportaron nuevas pistas que orientaron el trabajo posterior de otros investigadores.
Finalizaba el siglo XIX cuando John Jacob Abel se propuso aislar la molécula que producía tan sorprendente reacción. Solo obtuvo un líquido transparente, pero no la buscada hormona en estado puro
En esa dirección trabajaría John Jacob Abel, el adelantado de la farmacología estadounidense. Conocía los estudios que Oliver y Schaefer habían publicado en la clásica revista “The Journal of Phsiology” y, en su laboratorio de la Facultad de Medicina John Hopkins, se propuso aislar en estado puro el principio activo responsable de los efectos cardiovasculares del líquido transparente obtenido por los investigadores ingleses. Partió de glándulas adrenales de oveja y obtuvo un polvo grisáceo que bautizó como epinefrina, por estar la glándula ubicada sobre el polo superior de cada riñón en el ser humano. Pero tampoco pudo obtener la hormona en estado puro.
Tras una visita al laboratorio de Abel, el químico japonés, ubicado en New Jersey, Jokichi Takamine, logró aislar cristales puros que en 1901 patentó como adrenalina
En 1900, Abel recibió la visita de un investigador japonés, Jokichi Takamine, quien se había graduado en la Universidad Imperial de Tokio e hizo estudios de posgrado en Escocia. Volvió a Japón para trabajar en química de síntesis y posteriormente emigró a los EE. UU. En New Jersey creó una empresa de química industrial que le permitió depositar algunas patentes. Abel, cuya mentalidad académica le permitía revelar abiertamente el conocimiento adquirido, contó a Takamine el procedimiento que había seguido para aislar su “polvo adrenal”.
Con la preciosa información obtenida, Takamine regresó a su laboratorio con la idea de identificar la molécula activa presente en el polvo suprarrenal de Abel. Con su bagaje químico, en pocas semanas logró aislar el compuesto activo adicionando amoníaco a un extracto acuoso de adrenales bovinas. Dos horas después, observó con regocijo que comenzaron a formarse cristales de epinefrina pura. En 1901 la patentó con el nombre de adrenalina y vendió la patente a los Laboratorios Parke-Davis. En 1904, la adrenalina se sintetizó en el laboratorio independientemente por Friedrich Stolz y Drysdale Dakin, lo que facilitó su pronto y amplio uso clínico.
Por alguna razón, desde que inicié mis estudios de posdoctorado hace medio siglo, he convivido con la idea de que el industrial Takamine hurtó el procedimiento para aislar la adrenalina a Abel. Lo que si es cierto es que el primero visitó el laboratorio del segundo; y que este le confesó los procedimientos químicos que habían seguido para obtener su epinefrina. Puesto que Takamine tenía un importante bagaje químico, quizás en su visita conoció lo que no debía hacer. Así, con la ayuda técnica de su colaborador Keizo Uenaka, siguió el siguiente procedimiento: adición al extracto purificado de una pequeña cantidad, gota a gota, de un ácido o álcali débil; calentamiento suave en un baño de agua; utilización de un cristal de reloj para observar la precipitación de cristales; y finalmente, la confirmación con la reacción de Vulpian de que aquellos cristales, tras la evaporación en frío, eran pura adrenalina. La adrenalina así extraída poseía 2.000 veces más potencia que la epinefrina de Abel que, seguramente, era un derivado poco activo. Así, pues, la adrenalina fue la primera hormona aislada en estado puro, partiendo de un extracto tisular. Ello abrió la puerta al aislamiento y caracterización de otras muchas hormonas.
Son curiosos algunos experimentos que condujeron a la errónea idea de que la adrenalina era el neurotransmisor fisiológico en las neuronas simpáticas (¡también llamadas adrenérgicas!). A finales del siglo XIX y principios del XX emergía tímidamente el concepto de que las neuronas se comunicaban entre sí, y con las células que inervan, con un lenguaje basado primariamente en señales eléctricas. Esta hipótesis se sustentaba en la teoría reticularista de Camilo Golgi, que destruiría Santiago Ramón y Cajal con su doctrina neuronal. El axón de una neurona terminaba sin solución de continuidad, en la cercanía de otra neurona; ese estrecho espacio sería bautizado acertadamente como sinápsis por Charles Scott Sherrington.
En un inteligente experimento, Thomas R. Elliot observó que los efectos cardiovasculares de la adrenalina y la estimulación simpática eran similares; sugirió que la adrenalina era el neurotransmisor químico en las terminaciones nerviosas simpáticas
En 1904, Thomas R. Elliot trabajaba como estudiante en el laboratorio de George Henry Lewis, en el departamento de fisiología de la Universidad de Cambridge. Hizo la curiosa observación de que la inyección de adrenalina reproducía con bastante proximidad los efectos fisiológicos de la estimulación eléctrica de los nervios simpáticos, concretamente, la rápida elevación de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Ello le llevó a plantear una hipótesis convincente: la estimulación de los nervios simpáticos elevaba la presión arterial y la frecuencia cardiaca mediante la liberación de adrenalina, que serviría como neurotransmisor químico para generar aquellos drásticos efectos cardiovasculares de la estimulación simpática. Esta idea se extrapoló a los nervios parasimpáticos, pero hasta 1921 no vería la luz el genial experimento de Otto Loewi en los dos corazones de rana, que revelaría que en el sistema nervioso parasimpático el neurotransmisor químico era la acetilcolina (“vagusstoff”) y el del simpático era la adrenalina (“acceleransstoff”). Sin embargo, otra molécula parecida, la noradrenalina, parecía remedar con más exactitud los efectos cardiovasculares de la estimulación simpática. Al aislarla y caracterizarla partiendo de nervios simpáticos bovinos, el sueco Ulf von Euler confirmó en 1946 que las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan el corazón, los vasos y otros muchos órganos, ejercen sus efectos liberando noradrenalina.
Más tarde se demostraría que el neurotransmisor simpático era una molécula parecida, la noradrenalina
La colaboración entre la noradrenalina simpática y la adrenalina médulosuprarrenal es particularmente relevante en la reacción de lucha o huida, término acuñado por el estadounidense Walter Cannon, allá por 1932. Ante una situación de peligro, miedo o angustia, la corteza cerebral activa el eje hipotálamo-simpático-medulosuprarrenal, provocando una espectacular reacción en la que intervienen, prácticamente, todos los tejidos y órganos: la pupila se dilata para disponer de más campo visual; el corazón duplica o triplica su frecuencia y fuerza de contracción, al tiempo que se eleva la presión arterial para enviar más sangre oxigenada a los tejidos; los vasos del músculo esquelético se dilatan a fin de disponer de más oxígeno y contraerse con más vigor y precisión; se moviliza glucosa en el hígado para disponer de más energía en forma de ATP mitocondrial; los bronquios se dilatan para que la sangre se oxigene más rápida y completamente en el pulmón; en fin, toda una cohorte de cambios fisiológicos que colocan al organismo en una situación de máxima alerta, para luchar o huir, en suma, para sobrevivir ante una grave agresión o circunstancia. Y todo ello, gracias a esas dos pequeñas moléculas catecolaminérgicas: noradrenalina y adrenalina.
Ambas, noradrenalina y adrenalina colaboran en la activación de la respuesta de lucha o huida, que activa prácticamente cada tejido del organismo para sobrevivir ante una importante amenaza
Este aparatoso y preciso cuadro, junto con su utilización en la resucitación cardiopulmonar, han dado fama a la adrenalina. Curiosamente, también ha invadido las vallas publicitarias. Hace unos años vi una de ellas en la Plaza de Castilla, cuando aún estaban en construcción las torres inclinadas. La palabra adrenalina escrita con enormes letras se asociaba a un coche Renault19, 16 válvulas. Quizás el publicista quiso comparar el rápido arranque del coche con la súbita reacción de lucha o huida. “Pura adrenalina”, “subidón de adrenalina”, que oímos con frecuencia en la boca de las personas que comentan las “batallas” deportivas.
Hoy, la adrenalina, a pesar de su estrecho margen de seguridad, continúa salvando vidas en la parada cardiorrespiratoria o en el shock anafiláctico, entre otras varias indicaciones
Lo cierto es que esta entretenida historia sobre la todopoderosa adrenalina termina ahora con algunas indicaciones clínicas. Por ejemplo, en el paro cardiorrespiratorio, en las reacciones alérgicas graves, en el shock anafiláctico, en el control de hemorragias superficiales de piel y mucosas, para mantener libre de sangre el campo quirúrgico, o para prolongar la duración de acción de los anestésicos locales. La jeringa autoinyectable precargada con adrenalina más vale tenerla a mano si un sujeto es proclive a sufrir reacciones alergias graves por ingestión de algunos alimentos, venenos de insectos o antibióticos. En Estados Unidos, estas personas llevan en el bolsillo una jeringa autoinyectable EpiPen. Y siempre está a mano en la UCI o el carro de paradas de los hospitales; por si acaso. Cabe resaltar, finalmente, que la OMS incluye a la adrenalina en su listado de medicamentos esenciales. Tengámosla a mano en la UCI y en el carro de parada de las plantas hospitalarias; por si acaso.
