Una plataforma del CNIO permite cribar cientos de fármacos en muestras de pacientes con metástasis cerebrales

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Imagen de la metástasis en cerebro de ratón. Foto: CNIO

..Redacción.
Se llama METPlatform y es capaz de analizar el comportamiento de cientos de fármacos y compuestos, de manera simultánea, sobre muestras de biopsias de pacientes con metástasis cerebrales. Así es la plataforma diseñada por el Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). El trabajo se ha publicado esta semana en EMBO Molecular Medicine.

En un primer cribado con METPlatform, los investigadores han confirmado la capacidad de esta plataforma para identificar nuevas dianas terapéuticas, así como biomarcadores de mal pronóstico que identifican las metástasis cerebrales con más agresividad. En una siguiente fase buscarán expandir esta herramienta a “avatares” de los pacientes, donde probar los tratamientos para trasladar el que mejor funciona al paciente.

Han comprobado la capacidad de la plataforma para identificar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores de mal pronóstico que identifica las metástasis cerebrales más agresivas

La estrategia parte de los denominados cultivos organotípicos, que ya existían. En este estudio, el Dr. Manuel Valiente, jefe del grupo de investigación, junto a su equipo, han demostrado que estos cultivos también se pueden usar directamente con las muesetras de pacientes. Se reciben en los hospitales las muestras de tejido cerebral fresco afectado por metástasis. A continuación, se procesan con una sencilla metodología que permite su cultivo en el laboratorio durante unos pocos días. Por último, sobre estos cultivos se aplica la plataforma de cribado METPlatform, para analizar los fármacos.

Este sistema de cribado es “infinitamente superior a otros que se están utilizando”, señala el Dr. Valiente. Explica es muy sencillo y fácil de implantar en el laboratorio, no requiere de tecnología sofisticada, es mucho más barato y es muy rápido; se pueden obtener los resultados en siete días, frente a los meses que se necesitan para obtener resultados en ratones.

Este sistema de cribado es “infinitamente superior a otros que se están utilizando”, señala el Dr. Valiente

Más que un tumor
Se calcula que alrededor de una cuarta parte de los pacientes con cáncer está en riesgo de tener metástasis en cerebro. Una de las grandes limitaciones para el tratamiento de la metástasis cerebral es que tradicionalmente estos pacientes han sido excluidos de los ensayos clínicos. Esto hace que no haya tratamientos específicos curativos para esta enfermedad. “El estudio de agentes farmacológicos que tengan actividad en el sistema nervioso central […] en modelos preclínicos es crucial para impulsar la necesidad urgente de ensayos clínicos que incluyan a pacientes con metástasis cerebral”, escriben los autores en el artículo.

Manuel Valiente, CNIO

La plataforma ofrece la posibilidad de investigar sobre las propias muestras de los pacientes en fases preclínicas. “El cáncer no es sólo un tumor, si no el tumor y su contexto«, apunta el Dr. Valiente. «Y este sistema nos permite investigar con muestras de pacientes en un contexto real en el que las células metastásicas crecen en el microambiente tumoral que las rodea, en este caso el cerebro”. Además, esta herramienta favorece la reducción en el uso de animales de experimentación y la posiciona como una alternativa.

«Nos permite investigar con muestras de pacientes en un contexto real en el que las células metastásicas crecen en el microambiente tumoral que las rodea»

Un primer candidato identificado: los inhibidores de HSP90
Los investigadores han realizado a través de METPlatform un primer cribado con una librería de 114 fármacos ya aprobados o en ensayos clínicos que puedan llegar a usarse para tratar la metástasis en el cerebro. Esta librería procede del Programa de Terapias Experimentales del CNIO. Entre los fármacos identificados están los inhibidores de HSP90, que ya se han testado para distintos tipos de tumores, aunque nunca en metástasis cerebrales.

Este estudio sugiere que estos inhibidores podrían ser útiles ya que su diana, HSP90, está aumentada en la metástasis cerebral. El uso del inhibidor de HSP90 en modelos animales y en cultivos organotípicos de metástasis cerebrales obtenidas de 19 pacientes con distintos tipos de cáncer mostraron una potente actividad antitumoral.

A través de la plataforma han hecho un primer cribado con una librería de 114 fármacos que pudieran funcionar con las metástasis cerebrales. Han identificado el inhibidor de HSP90

Pero Valiente es cauto con estos resultados; estas moléculas han mostrado efectos secundarios y toxicidades en ensayos clínicos de pacientes con cáncer. Por eso, adelanta que habrá que buscar una ventana terapéutica segura o explorar su uso en combinación con otros fármacos.

Siguiente paso: avatares de los pacientes para probar los fármacos
Los autores también buscan a través de la plataforma biomarcadores para identificar aquellos pacientes que tienen un peor pronóstico de la enfermedad. Para ello, han encontrado una firma molecular de cuatro genes relacionados con HSP90. “Especulamos que esta firma de mal pronóstico puede identificar a aquellos pacientes con mayor sensibilidad al inhibidor de HSP90”, adelanta el investigador. De validarse, estos resultados podrían ser determinantes para un mejor manejo clínico de la metástasis cerebral.

«Nuestro objetivo es incorporar esta plataforma en los ensayos clínicos, de forma que podamos testar sobre las propias biopsias de los pacientes el fármaco que van a recibir para saber cuanto antes si va a funcionar»

Pero el estudio es más ambicioso y Valiente confía en que METPlatform pueda posicionarse como un “avatar” de los propios pacientes. “Mirando hacia el futuro, nuestro objetivo es incorporar esta plataforma en los ensayos clínicos, de forma que podamos testar sobre las propias biopsias de los pacientes el fármaco que van a recibir para saber cuanto antes si va a funcionar. Incluso, prepararnos mejor frente a una posible resistencia terapéutica con una batería de fármacos que probaríamos en paralelo sobre estas mismas biopsias”.

Una primera prueba de concepto muestra que el valor predictivo de METPLatform puede ser real; se han reproducido en los cultivos organotípicos las mismas respuestas de 14 pacientes de glioblastoma tratados con terapia estándar. En una siguiente fase, a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (Renacer), el equipo del Dr. Valiente, junto al Biobanco del CNIO y los 12 hospitales asociados a la red, estudiarán si esta posibilidad se puede validar a gran escala. Esta red la ha puesto en marcha el propio Manuel Valiente, junto a la investigadora Eva Ortega-Paíno. Los hospitales que forman parte de ella han suministrado el tejido vivo de los pacientes con metástasis cerebral.

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