Redacción
Una cuarta parte de los tumores de pulmón tienen mutado el gen KRAS, por lo que las terapias personalizadas frente a este gen mutado supondrían un gran avance en el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón. De hecho, en 2021 se aprobó en EE. UU. sotorasib, el primer fármaco personalizado dirigido a la mutación de KRAS. Sin embargo, la mayoría de pacientes desarrollan rápidamente resistencia a este fármaco y el tratamiento deja de ser efectivo. Ahora, el grupo dirigido por Matthias Drosten, del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad), está estudiando cómo surge la resistencia a sotorasib para desarrollar mejores estrategias de prevención mediante modelos de ratón modificados genéticamente.
El modelo de ratón empleado en este estudio tiene mutaciones activadoras en KRAS y otros genes mutados y desarrolla tumores agresivos similares a los humanos. “Hemos visto que una de las mejores estrategias para tratar estos tumores es inhibir a KRAS, porque en un segundo modelo de ratón hemos constatado la regresión del tumor y la curación en todos los casos cuando se elimina por completo el gen KRAS mutado”, señala Drosten.
Matthias Drosten: “En un segundo modelo de ratón hemos constatado la regresión del tumor y la curación en todos los casos cuando se elimina por completo el gen KRAS mutado”
Por otra parte, han demostrado que la resistencia al fármaco se produce porque los tumores pueden adaptarse rápidamente a la presencia del inhibidor. De manera que el tratamiento pierde eficacia porque las células tumorales de pulmón, como respuesta al tratamiento, aumentan las copias del gen KRAS. Además, los investigadores han detectado una segunda causa que explica la resistencia al fármaco y la disminución de su actividad. Así, se activan programas transcripcionales que permiten la conversión del ADN en ARN y que aumentan la modificación química de los fármacos.
Hacia nuevos tratamientos personalizados
“Estos mecanismos estudiados en el ratón también están presentes en algunos tumores humanos. Por tanto, los resultados de esta investigación pueden ayudar a identificar nuevas formas de tratamiento adaptadas para cada paciente”, señala Marina Salmón, investigadora del grupo de Oncología Experimental del CNIO y primera autora del trabajo.
Esta investigación abre la puerta al diseño de nuevos tratamientos personalizados ya que se pueden dirigir otros fármacos a otras moléculas, como las proteínas NF-kB y STAT3
Esta investigación abre la puerta al diseño de nuevos tratamientos personalizados basados en las siguientes evidencias. Por una parte, se ha constatado que las células tumorales con amplificaciones génicas pierden su aptitud cuando dejan de estar expuestas al inhibidor, lo que podría ayudar a definir nuevas pautas de tratamiento.
Por otro lado, se pueden dirigir otros fármacos a otras moléculas, como las proteínas NF-kB y STAT3, también identificadas en este estudio como posibles mediadores de la resistencia en células tumorales de pulmón. En caso de que se detecte resistencia a través de NF-kB y STAT3, es probable que los inhibidores contra estas moléculas sean eficaces para revertir la resistencia.
