Pablo Malo Segura
El cáncer gástrico es el quinto tumor maligno más frecuente y la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En marzo Astellas presentó resultados positivos del ensayo de fase 3 GLOW de zolbetuximab, donde han participado varios hospitales españoles, durante la serie plenaria de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO). “El estudio ha demostrado que al añadir zolbetuximab al tratamiento con oxaliplatino y capecitabina hay una reducción del 30% en el riesgo de empeoramiento de la enfermedad y aumenta el tiempo hasta la progresión de la enfermedad de una manera estadísticamente significativa (de 6,8 a 8,2 meses). Uno de cada tres pacientes con cáncer gástrico podría beneficiarse del tratamiento de zolbetuximab más quimioterapia”, afirma el Dr. Carlos Gómez Martín, jefe de sección del Servicio de Oncología del Hospital 12 de Octubre e investigador en GLOW, en una entrevista con iSanidad donde aborda, entre otros temas, los datos de este ensayo, así como la incidencia, causas y factores de riesgo del cáncer gástrico.
“Al añadir zolbetuximab al tratamiento con oxaliplatino y capecitabina hay una reducción del 30% en el riesgo de empeoramiento de la enfermedad y aumenta el tiempo hasta la progresión de la enfermedad de una manera estadísticamente significativa (de 6,8 a 8,2 meses)”
¿Cuál es la incidencia del cáncer gástrico en España y a nivel mundial?
El cáncer gástrico es el quinto tumor maligno más frecuente y la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En el año 2020 se diagnosticaron más de un millón de nuevos casos de cáncer gástrico en el mundo y más de 700.000 muertes por este tumor. La incidencia en Europa es de unos 140.000 casos nuevos al año. En España en el año 2020 se diagnosticaron unos 7.000 casos y hubo casi 5.000 fallecidos por un cáncer gástrico en España.
¿Cuáles son las causas y los factores de riesgo del cáncer gástrico? ¿Qué medidas se pueden tomar para prevenirlo?
Las causas y los factores de riesgo del cáncer gástrico son muy peculiares porque dependen mucho de la localización geográfica. En países con una alta incidencia como Japón era muy típico las dietas ricas en salazones, los ahumados, dietas pobres en verduras frescas, una alta concentración de nitratos en los alimentos como producto de un mal procesamiento, pero con la modernización y nuevas técnicas de conservación de los alimentos sobre todo refrigerados, todos esos factores nutricionales van disminuyendo. Hay también factores ambientales, fundamentalmente el alcohol, el tabaco, una mala preparación de los alimentos, que está relacionada con que se concentren más nitratos en los alimentos o la conservación antigua en salazones, y también la infección por Helicobacter pylori y la infección por el virus de Epstein-Barr.
“En poblaciones genéticamente predispuestas la infección crónica por Helicobacter pylori puede provocar o facilitar el desarrollo de un cáncer gástrico”
La infección por Helicobacter pylori es muy frecuente que sea un factor de riesgo especialmente en población sudamericana y no tanto en la población europea. El Helicobacter pylori por sí mismo no es un factor productor del cáncer gástrico, sino que en poblaciones genéticamente predispuestas la infección crónica por Helicobacter pylori puede provocar o facilitar el desarrollo de un cáncer gástrico.
Además de estos factores nutricionales y los factores ambientales, las infecciones por virus, el alcohol y el tabaco, hay otra serie de factores que cada vez son más importantes en la población occidental. Por ejemplo, el sexo masculino (la incidencia es el doble que en el femenino) y el nivel socioeconómico (un nivel bajo se asocia a un cáncer distal mientras que un nivel alto se asocia a un cáncer de la unión esofagogástrica o cáncer proximal y esto se debe a que la obesidad y el reflujo gastroesofágico de una manera permanente facilitan el desarrollo de tumores a nivel de la unión esofagogástrica que son los que con mayor frecuencia estamos diagnosticando en los países occidentales.
En resumen, los factores de riesgo que podemos tener son nutricionales y ambientales relacionados con el modo de vida (alimentación, tendencia a la obesidad, consumo de alcohol y de tabaco). La manera de prevenir el cáncer gástrico es fundamentalmente siguiendo el decálogo de la OMS para la prevención de cualquier neoplasia: una alimentación sana, no fumar, no beber, aumentar el consumo de fruta y verduras frescas y evitar la obesidad.
“Además de los factores nutricionales y los factores ambientales, las infecciones por virus, el alcohol y el tabaco, hay otra serie de factores de riesgo que cada vez son más importantes en la población occidental como el sexo masculino o el nivel socioeconómico”
Astellas ha presentado resultados positivos del ensayo de fase 3 GLOW de zolbetuximab durante la serie plenaria de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de marzo. ¿Cuáles son las conclusiones del estudio?
En el Congreso Americano se han presentado los datos de fase III del GLOW en el cual los pacientes con cáncer gástrico que no habían recibido tratamiento previo para carcinoma gástrico avanzado recibían como primera línea de tratamiento una combinación de oxaliplatino y capecitabina más zolbetuximab (un anticuerpo anti-claudina) o placebo.
En este estudio, donde varios hospitales españoles hemos participado activamente, se ha demostrado que al añadir zolbetuximab al tratamiento con oxaliplatino y capecitabina, que es uno de los estándares de tratamiento del cáncer gástrico en primera línea, hay una reducción del 30% en el riesgo de empeoramiento de la enfermedad y aumenta el tiempo hasta la progresión de la enfermedad de una manera estadísticamente significativa (de 6,8 a 8,2 meses). También se cumplió uno de los objetivos secundarios del estudio, que era si conseguía aumentar la supervivencia global. La adición de zolbetuximab redujo el riesgo de muerte en un 23% y aumentó la mediana de supervivencia global hasta los 14,39 meses frente a los 12,16 meses del tratamiento solo con quimioterapia.
“La adición de zolbetuximab redujo el riesgo de muerte en un 23% y aumentó la mediana de supervivencia global hasta los 14,39 meses frente a los 12,16 meses del tratamiento solo con quimioterapia”
¿Qué pacientes podrían beneficiarse de este tratamiento?
Si tenemos en cuenta los resultados del estudio y la metodología que se empleó, se beneficiarían aquellos pacientes cuyos tumores tienen una sobreexpresión de una proteína que se llama claudina18.2 (CLDN18.2) y frente a la cual está dirigido el zolbetuximab. Hay que tener en cuenta que zolbetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente frente a esta proteína. Por ello, los tumores que se pueden beneficiar de añadir zolbetuximab a la quimioterapia estándar son aquellos que tienen una sobreexpresión de esa proteína, que se mide fácilmente mediante inmunohistoquímica que se realiza en la biopsia del tumor.
Los pacientes con cáncer gástrico que tienen sobreexpresión (más de un 75% de las células del tumor expresan la claudina18.2), constituyen aproximadamente entre el 30 y el 40% de todos los cánceres gástricos. Uno de cada tres pacientes podría beneficiarse del tratamiento de zolbetuximab más quimioterapia.
“Los pacientes con cáncer gástrico que tienen una sobreexpresión constituyen aproximadamente entre el 30 y el 40% de todos los cánceres gástricos”
¿Cómo actúa el anticuerpo monoclonal zolbetuximab sobre el biomarcador claudina 18.2 (CLDN18.2)?
El zolbetuximab tiene un mecanismo de acción muy similar a otros anticuerpos monoclonales. Se fija a la claudina y dirige la respuesta inmunitaria frente a esas células de manera específica. Es como si señalase a la célula tumoral e indicase al sistema inmunológico que célula es la que tienen que eliminar. Por tanto, une al efecto citotóxico de la quimioterapia un efecto dirigido exclusivamente frente a las células tumorales que expresan la claudina y que son señaladas por el anticuerpo cuando se pega a la superficie de esa célula tumoral.
Los datos positivos de GLOW se suman al ensayo de fase III Spotlight presentado unos meses antes. ¿Qué implicaciones pueden tener los resultados de ambos estudios para el futuro del tratamiento del cáncer gástrico?
La principal diferencia entre ambos estudios es la dosis de oxaliplatino y que uno utilizó capecitabina, que es la prodroga del 5-fluororuracilo que se administra por vía oral, mientras que el otro utilizó 5-flouroruracilo en infusión continua. El esquema Folfox en el Spotlight y el esquema Capox en el GLOW.
La implicación de ambos estudios es que, con permiso de las autoridades sanitarias y una vez que obtengan las autorizaciones pertinentes, la determinación de la sobreexpresión de claudina18.2 en las células tumorales de cáncer gástrico debería pasar a incorporarse en la práctica de rutina de todos los centros que traten cáncer gástrico en todos los pacientes en el momento de diagnóstico de la enfermedad avanzada. Sabemos que si entre un 30 y un 40% de los pacientes con cáncer gástrico sobreexpresan claudina18.2 de una manera significativa, estos pacientes se beneficiarían de un tratamiento en primera línea de zolbetuximab con quimioterapia.
“La determinación de la claudina18.2 deberá incorporarse lo más pronto posible al procedimiento diagnóstico de rutina en todos los laboratorios de anatomía patológica para aquellos centros que traten pacientes con cáncer gástrico”
La implicación de estos estudios no sólo es que tengamos un nuevo esquema de tratamiento de los pacientes con cáncer gástrico en primera línea seleccionados mediante la expresión de claudina, sino que en nuestra práctica diaria, además de la determinación del HER2 y de la inestabilidad de microsatélites, la determinación de la claudina18.2 deberá incorporarse lo más pronto posible al procedimiento diagnóstico de rutina en todos los laboratorios de anatomía patológica para aquellos centros que traten pacientes con cáncer gástrico.
