Redacción
El Covid-19 ha dejado de ser una emergencia sanitaria pero el virus sigue ahí, por lo que conocer nuevos fármacos que puedan unirse al arsenal terapéutico disponible tras tres años de intensas investigaciones en todo el mundo, puede ayudar a dar una mejor respuesta ante futuros brotes o nuevos virus pandémicos. Y eso es lo que han hecho varios grupos de investigadores del CSIC que forman parte de la Plataforma Temática Interdisciplinar Salud Global. Han identificado y caracterizado una nueva clase de antivirales frente al SARS-CoV-2 y sus hallazgos se han publicado en la revista Journal of Medicinal Chemistry.
En estudios anteriores vieron que los derivados del triptófano eran buenos candidatos a antivirales por su capacidad para inhibir la entrada de virus y su baja citotoxicidad
Estos antivirales actúan bloqueando la entrada del virus a la célula huésped mediante su interacción con la proteína spike (proteína S). En las etapas iniciales del ciclo replicativo del SARS-CoV-2 se produce la interacción entre la proteína S viral y el receptor primario de la célula huésped, la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2), seguido de la interiorización del virus.
Estas etapas iniciales de la infección son especialmente atractivas en la búsqueda de antivirales ya que compuestos que actúen a este nivel podrían ser utilizados tanto en terapéutica como en profilaxis. Estudios anteriores realizados por investigadores del Instituto de Química Médica (IQM-CSIC) indicaban que los derivados del triptófano, un aminoácido esencial, son buenos candidatos para utilizarse como antivirales, ya que presentan la capacidad de inhibir la entrada de diferentes virus y tienen baja citotoxicidad.
Han obtenido un trímero de tiofeniltriptófano C‑2 que demuestra su interacción con el dominio de unión al receptor RBD de la proteína S, implidiendo interacción con ACE2
En este estudio se han realizado ensayos de cribado a partir de una colección de distintos derivados multivalentes del triptófano con posible actividad antiviral. Mediante el uso de pseudopartículas de VSV (virus de la estomatitis vesicular), capaces de expresar la proteína S del SARS-CoV-2, se evaluó la interacción de los compuestos de la colección con la proteína spike vírica.
Tras este proceso, los científicos han identificado un compuesto hit, molécula con la actividad farmacológica buscada, que han estudiado y optimizado. Así, han obtenido un trímero de tiofeniltriptófano C‑2, activo y útil para estudios clínicos más avanzados. Entre los estudios a los que se ha sometido a este compuesto se incluye la validación de su actividad antiviral frente al SARS-CoV-2 genuino. Además, otros análisis con Thermofluor y termoforesis a microescala demuestran la interacción de estos compuestos con el dominio de unión al receptor RBD de la proteína S, impidiendo la interacción con ACE2.
Los investigados también han identificado el mecanismo de acción de esta nueva clase de antivirales
Por último, los investigadores emplearon criomicroscopía electrónica de alta resolución para caracterizar la estructura de la proteína S en presencia y ausencia del compuesto hit ensayado, lo que ha contribuido a esclarecer el mecanismo de acción de esta nueva clase de compuestos antivirales.
El trabajo es fruto de la colaboración interdisciplinar del IQM-CSIC, el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio-CSIC-UV) y el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC).
