Redacción
¿Y si el mar tuviera las respuestas necesarias para enfrentar las enfermedades más crueles con las personas? No es posible dar una contestación contundente a la idea que encierra esta pregunta, al menos no ahora, pero la investigación científica trata de dibujar el camino para despejar la incógnita y, en el camino, hallar las sustancias que esconde la naturaleza y que pueden ser armas contra la enfermedad. El 70% del planeta Tierra está cubierto de agua, la inmensa mayoría está contenida en los océanos, todo “un tesoro por descubrir” para la investigación biomédica y, concretamente, para la investigación en cáncer.
De hecho, PharmaMar, compañía líder en la investigación, desarrollo y comercialización de medicamentos oncológicos de origen marino, explora esta vía desde 1986. Y su tasa de éxito les avala, de 8 compuestos desarrollados en ensayos clínicos, 3 fármacos han sido aprobados por diferentes agencias del medicamento, para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos, el cáncer de ovario, el mieloma múltiple y el cáncer de pulmón de célula pequeña. Por tanto, un 37% de éxito en sus investigaciones, comparado con el 10% de media del sector farmacéutico.
Así lo ve Marta Pérez, investigadora y jefa del departamento del área de Productos Naturales de la compañía PharmaMar,. Junto a sus compañeros, los investigadores Alejandro Losada, líder de equipo del área de Mecanismos de Acción, y María Jesús Martín, que ocupa el mismo cargo en el área de Procesos Químicos, cuentan a iSanidad cómo es el proceso desde que seleccionan sustancias marinas que pueden ser potenciales fármacos contra el cáncer, hasta que se convierten en moléculas listas para su estudio en humanos y posterior aprobación y comercialización. Un camino largo, la media del sector farmacéutico es que solo un compuesto de cada 10.000 acabe comercializándose.
Marta Pérez: “El 70% de los medicamentos contra el cáncer proviene de productos naturales”
¿Conocemos realmente el potencial que tienen las especies marinas en la investigación y desarrollo de fármacos?
Marta Pérez: El 60% de los fármacos actualmente en el mercado provienen de productos naturales o derivados. Es más, en el caso de los medicamentos contra el cáncer el 70% de los medicamentos provienen de esta fuente. Teniendo en cuenta que sólo el 2% de las fuentes naturales están explotadas y que gran parte del mar está aún sin explorar, sobre todo su microbioma, pensamos que los océanos suponen todavía un tesoro por descubrir.
¿Tienen las especies marinas una especial capacidad antitumoral o no más que otras que no sean de origen marino?
M.P.: Diversos estudios comparativos revelan la superioridad de las fuentes marinas como productoras de sustancias debido a su diversidad estructural. Esto implica mayor oportunidad de interaccionar de diferente manera con nuestras células. De hecho, según el Instituto Nacional del Cáncer Norteamericano, la relación de muestras terrestres versus marinas que exhiben perfiles antitumorales en estudios preclínicos es de aproximadamente 1:10.
Marta Pérez: “La relación de muestras terrestres versus marinas que exhiben perfiles antitumorales en estudios preclínicos es de aproximadamente 1:10”
¿Cómo se seleccionan las muestras procedentes de océanos que pasarán a ser estudiadas en el laboratorio?
M.P.: Las muestras se seleccionan tras realizar un cribado sobre células tumorales de los extractos de las muestras recolectadas. Si el resultado es positivo, analizamos en más profundidad dichas muestras, exploramos su perfil químico y, si resulta de interés, continuamos su estudio con el fin de identificar el compuesto responsable de la actividad antitumoral dentro de las muestras. En tres días podemos averiguar si un extracto o un compuesto posee actividad antitumoral.
¿Hay familias de compuestos naturales de origen marino que tengan mayor actividad antitumorales que otras? ¿Y que tengan más actividad sobre unos tipos de tumor que sobre otros?
Alejandro Losada: Los compuestos de origen marino que seleccionamos como activos suelen tener potencias relativas muy altas, en el rango nanomolar. Sin embargo, en alguna ocasión hemos encontrado alguna familia de compuestos que presenta actividades más altas. En general, los compuestos marinos que muestran actividad antitumoral lo hacen en un amplio espectro de líneas tumorales. De todas maneras, según su mecanismo de acción pueden ser más efectivos en un tipo de cáncer con respecto a otros.
Alejandro Losada: “Según su mecanismo de acción pueden ser más efectivos en un tipo de cáncer con respecto a otros”
Una vez que se ha comprobado que una muestra tiene actividad antitumoral, ¿Cómo se establece la estructura química del compuesto responsable de la misma y para que continue su desarrollo como fármaco?
M.P.: Para desarrollar un compuesto natural de origen marino, es necesario en primer lugar llevar a cabo un procedimiento de aislamiento y caracterización de la sustancia bioactiva. Esto se consigue principalmente por métodos cromatográficos y mediante espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN). Mediante técnicas cromatográficas se aísla la molécula deseada con un alto grado de pureza. Consecutivamente, mediante el empleo de técnicas monodimensionales y bidimensionales de RMN, se obtienen unos espectros que tras su interpretación nos permiten determinar su estructura química tridimensional.
Marta Pérez: “ llevamos a cabo un procedimiento de aislamiento y caracterización de la sustancia bioactiva”
Si las propiedades farmacológicas de la sustancia aislada son interesantes, se debe obtener mayor cantidad de ésta para continuar con su desarrollo, bien por síntesis química o por fermentación si el organismo productor es una bacteria.
¿Desarrollar medicamentos que sean versiones sintéticas de productos naturales qué beneficios aporta?
María Jesús Martín: Si el compuesto es el mismo que el producto natural pero obtenido por síntesis, principalmente se asegura el suministro del producto, obtenerlo de una fuente natural no sería viable. Y su calidad, ya que los procesos de síntesis se llevan a cabo bajo normas de fabricación que aseguran el control, seguimiento y reproducibilidad de la calidad del producto.
Si el compuesto es un derivado sintético, es decir, se ha modificado la estructura del compuesto natural, se busca que sea más “potente”: mejorar las propiedades biológicas del precursor, es decir, su actividad antitumoral, especificidad, biodisponibilidad, estabilidad del compuesto o efectos secundarios. Por otro lado, encontrar un compuesto sintético que además de todo lo anterior sea más fácil de sintetizar que el producto natural también es una gran ventaja, esto abarata costes, asegura el suministro.
María Jesús Martín: “Si el compuesto es el mismo que el producto natural pero obtenido por síntesis, se asegura el suministro del producto y su calidad”
¿En qué consiste la síntesis de un compuesto de origen marino para que se puede empezar a probar en estudios preclínicos y cuánto tiempo y recursos humanos implica?
M.J.M.: La síntesis de un compuesto natural es la obtención del producto natural, esto es, la misma estructura química por medio de reacciones químicas partiendo de materiales de partida más pequeños y comerciales. Se van uniendo los fragmentos hasta construir la estructura deseada.
El tiempo es indeterminado. Depende de la complejidad de la estructura a sintetizar. A mayor complejidad, mayor tiempo en sintetizar el compuesto. Puede llevar años. No hay un número fijo de personas que se necesiten para una síntesis, cuántas más personas, más trabajo se puede desarrollar. Son químicos, la mayoría doctores en química orgánica los que diseñan, proponen y ejecutan las propuestas de síntesis.
María Jesús Martín: “El tiempo empleado en sintetizar el compuesto de origen marino depende de la complejidad de su estructura. A mayor complejidad, mayor tiempo en sintetizar el compuesto. Puede llevar años”
Cuando sabemos con certeza que un compuesto tiene potencial, ¿cómo se hace el estudio del mecanismo de acción que permite esa actividad antitumoral?
A.L.: Es un proceso muy complejo. Un compuesto antitumoral es aquel que tiene la capacidad de inducir la muerte de las células tumorales. Hay varios tipos de muerte celular, como la apoptosis, la necrosis o la autofagia. Lo primero que hacemos es determinar cuál de ellas es la que inducen nuestros compuestos. A partir de aquí estudiamos qué procesos celulares están alterados por los compuestos para producir ese tipo de muerte celular. Por ejemplo, estudiamos la síntesis de proteínas, la estructura del citoesqueleto, el ciclo celular o el daño y la reparación del ADN.
Una vez determinado cuál es el proceso alterado, identificamos qué se ve afectado por nuestro compuesto a nivel molecular estudiando las vías de señalización celulares. Por otro lado, realizamos estudios genómicos y proteómicos, para determinar la expresión de qué genes y proteínas se inducen o se reprimen por el compuesto. Esto nos permite mediante análisis bioinformáticos determinar posibles procesos celulares alterados por los compuestos.
Alejandro Losada: “Para saber el mecanismo de acción que permite la actividad antitumoral lo primero es determinar qué tipo de muerte celular induce el compuesto de origen marino”
¿Los mecanismos de acción suelen ser comunes para grupos de tumores?
A.L.: Hay mecanismos generales que pueden atacarse en todos los tumores, como la división celular y los procesos de invasión, entre otros. Pero hay otros mecanismos más específicos de ciertos tumores que son más difíciles de atacar, como por ejemplo tumores con una transcripción muy alta, como los tumores de pulmón microcíticos, también llamados de célula pequeña.
¿De qué factores dependen utilizar una u otra formulación para cada principio activo?
M.J.M.: La formulación va a depender de la estructura del compuesto que le da unas características propias, de su solubilidad, estabilidad en el medio de formulación, la forma de administración (oral, intravenosa, nasal), biodisponibilidad, etc.
¿Cómo es el proceso hasta que plantean la hipótesis de que un potencial fármaco puede funcionar mejor en combinación con otros? ¿se basan en sinergias previas entre familias de medicamentos, en investigaciones previas?
A.L.: Suele basarse en observaciones obtenidas en investigaciones previas. Se han identificado varios mecanismos que permiten a las células cancerosas evadir el sistema inmunológico, por ejemplo, impidiendo que los linfocitos que se encuentran dentro del tumor se activen y ataquen a las células tumorales. El uso de combinaciones de tratamientos que incluyen inmunoterapias se ha mostrado efectivo en muchos tipos de tumores. La idea de la combinación se basa en administrar un compuesto con capacidad para inducir la muerte de las células tumorales y un inmunomodulador que potenciaría la respuesta inmune antitumoral provocada por ejemplo con los anticuerpos anti-PD-1 que favorecen la activación de los linfocitos del tumor.
