Redacción
Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-Universidad de Salamanca) y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) han identificado nuevas dianas erapéuticas para el tratamiento de tumores de pulmón con mutaciones en el gen KRAS. Los resultados, publicados en la revista Nature Communications, abren la vía para encontrar terapias más eficientes, ya que las actuales implican la aparición de mecanismos de resistencia.
En concreto, los resultados suponen la primera descripción de que la eliminación de la proteína SOS1 puede incrementar el efecto antitumoral en la modulación del microentorno tumoral. “Hemos descubierto que la eliminación de la proteína SOS1 reduce la actividad de distintos tipos celulares, como los fibroblastos o los macrófagos, que se encuentran en el microentorno tumoral, lo que a su vez incrementa el efecto antitumoral”, explica Eugenio Santos, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) y del Ciberonc.
Eugenio Santos (CIC): “La eliminación de la proteína SOS1 reduce la actividad de distintos tipos celulares, como los fibroblastos o los macrófagos, que se encuentran en el microentorno tumoral”
Los autores del estudio analizaron las imágenes representativas, tomadas mediante microtomografía computerizada, de los pulmones de ratones control (fila superior) y ratones que carecen de la expresión de SOS1 (fila intermedia) o SOS2 (fila inferior). Así, observaron en la fila superior cómo ocurre la progresión del tumor en un mismo animal (en amarillo) en ratones control y cómo la ausencia de SOS1 o SOS2 ralentiza o bloquea el crecimiento del tumor.
Por otro lado, el trabajo se ha centrado en el efecto de la eliminación de SOS1/2 en el inicio y el progreso del adenocarcinoma de pulmón con mutación en KRAS. “SOS1 y SOS2 pueden ser potenciales dianas terapéuticas en otros tipos tumorales con la misma mutación, como, por ejemplo, en el cáncer de páncreas y el cáncer colorrectal. Por tanto, este trabajo abre nuevas hipótesis de trabajo para estos tipos de tumores”, indica Fernando Calvo, investigador en el laboratorio de Fisiopatología de células madre neurales en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y profesor del Departamento de Fisiología Médica y Biofísica de la Universidad de Sevilla.
Eliminar la expresión de SOS1 tiene un efecto antitumoral en ciertos tipos de adenocarcinoma de pulmón
Inhibidores para SOS1
En los últimos tres años, al menos tres farmacéuticas han desarrollado inhibidores específicos para la proteína SOS1, e, incluso, alguno de ellos se encuentra en ensayos clínicos en fase I. En este contexto, el grupo de investigación dirigido por Santos dispone de los modelos de ratones de investigación modificados genéticamente que tienen la mutación que inhibe la expresión de la proteína Sos1.
Además, una de sus líneas de investigación principales es el estudio de la función de Sos1 en condiciones fisiológicas y patológicas. Este trabajo ha demostrado en modelos murinos que eliminar la expresión de SOS1 tiene un efecto antitumoral en ciertos tipos de adenocarcinoma de pulmón. De manera que, si los ensayos clínicos avanzan satisfactoriamente, estos compuestos podrían ser evaluados en pacientes que padezcan esta misma patología.
Otros estudios del grupo demuestran también que SOS1 es esencial para el desarrollo de la leucemia mieloide crónica
Hasta hace unos años, el dogma establecido era que para el tratamiento de tumores con mutaciones en el oncogén RAS se centraba en la búsqueda de fármacos que actuaran directamente contra RAS o bien contra proteínas que se encuentran activadas por RAS. En este contexto SOS1 y SOS2 no se encuentran en esta posición, sino que son ellas las que activan a RAS, así que, inicialmente inhibir SOS1/2 no debería tener a priori ningún efecto antitumoral.
Diana terapéutica para tumores dependientes del oncogén RAS
Aunque este trabajo se centra en el adenocarcinoma de pulmón, otros estudios del grupo demuestran también que SOS1 es esencial para el desarrollo de la leucemia mieloide crónica y de tumores de piel inducidos químicamente. Esto sugiere que SOS1 puede constituir una diana terapéutica válida para una amplia variedad de distintos tumores dependientes de RAS.
Para demostrar esta hipótesis, en este trabajo se han empleado una amplia batería de metodologías que incluyen el empleo de modelos murinos y líneas celulares modificadas genéticamente, el uso de fármacos, la evaluación de distintos parámetros fisiológicos (saturación de oxígeno, electrocardiograma, etc.), técnicas de imagen avanzada como la microtomografía computerizada, técnicas de biología molecular como el ELISA, la PCR cuantitativa a tiempo real o el Western-blot o técnicas immunohistoquimicas y de histología, entre otras.
