Juan Pablo Ramírez
Hace más de 20 años, el Profesor Douglas A. Melton, se comprometió a encontrar la fórmula para curar la diabetes tipo 1, enfermedad que padecía su hijo. La idea a priori parecía sencilla. Se trataba de convertir células madre pluripotentes en células beta pancreáticas o islotes de Langerhans para trasplantarlas en pacientes con esta enfermedad. “Le dije a mi mujer que iba a tardar cuatro o cinco años en el proyecto, pero la verdad es que ya me ha llevado ya más de 20”. El codirector del Instituto de Células Madre de Harvard, investigador del Instituto de Medicina Howard Hughes e investigador distinguido en Vertex Pharmaceuticals se encuentra ahora más cerca que nunca.
Su incorporación a la compañía farmacéutuica Vertex le ha permitido iniciar dos ensayos clínicos diferentes para encontrar el método más adecuado de trasplantar las células beta pancreáticas en la persona con diabetes tipo 1. Ambos estudios se encuentran en una fase I/II, pero en el primero ya se han publicado resultados preliminares. Los datos son esperanzadores. “Uno de los pacientes trasplantados de islotes de Langerhans lleva dos años sin depender de la insulina”, explica en esta entrevista con iSanidad el ganador de la tercera edición del Abarca Prize.
“Hace aproximadamente 30 años creció el interés por este nuevo tipo de células madre pluripotentes recién descubiertas”
¿Cómo surge esta idea de convertir células madre pluripotentes en células beta pancreáticas y trasplantarlas a pacientes con diabetes tipo 1?
Hace aproximadamente 30 años creció el interés por este nuevo tipo de células madre pluripotentes recién descubiertas. Estas se podían convertir en otra de cualquier parte del organismo. En la diabetes tipo 1 se produce una carencia de estas células beta pancreáticas porque el sistema inmunitario las destruye. Como consecuencia, el paciente tiene que estar midiéndose la glucosa constantemente e inyectarse insulina constantemente. Llevar la idea a la práctica es mucho más difícil de lo que había previsto. Le dije a mi mujer que iba a tardar cuatro o cinco años en el proyecto, pero la verdad es que ya me ha tomado más de 20.
¿Cómo es el proceso de conversión de estas células?
Las células madre no se convierten en beta pancreáticas en un solo paso. A esta célula madre hay que educarla y formarla para enseñarle aquello en lo que se va a convertir. Ese proceso consta de seis pasos con 15 factores diferentes en el momento oportuno y con la concentración correcta. Ese proceso recapitula lo que ocurre en el desarrollo normal del organismo. Así que empezamos a estudiar cómo se producen normalmente las células, primero en ranas, luego en ratones, y aplicamos esos conocimientos a la célula humana. Actualmente el procedimiento tarda unos 30 días y es como una receta complicadísima, pero al final del proceso tienes una célula que verdaderamente es funcional en esta tarea que debe realizar. Es sorprendente pensar que se puede crear en un laboratorio fuera del cuerpo una célula funcional.
“Las células madre no se convierten en beta pancreáticas en un solo paso. A esta célula madre hay que educarla y formarla para enseñarle aquello en lo que se va a convertir”
De hecho, hay dos ensayos clínicos funcionando. ¿Qué efecto han tenido estas células beta pancreáticas trasplantadas o islotes de Langerhans?
Honestamente, el efecto es mucho mejor de lo que habíamos previsto en el primer ensayo. De los primeros pacientes, dos de ellos ya son independientes de la insulina. Uno de ellos lleva más de dos años sin depender de la insulina. Hay otros pacientes que van por la misma ruta, pero apenas están empezando. Cada vez necesitan menos insulina y aspiramos a que pronto también sean insulino-independientes.
No olvidemos que estamos hablando de células que se tienen que administrar al paciente al mismo tiempo que los inmunosupresores. En el primer ensayo los pacientes recibían estas células con los inmunosupresores. En el segundo ensayo se trabaja de otra manera. Estamos hablando de las mismas células que se trasplantan, pero se colocan en un dispositivo de encapsulado mínimo con una membrana permeable que permite que la glucosa y la insulina la puedan cruzar, pero las células del sistema inmunológico no pueden traspasarla. Por tanto, el paciente no necesitaría inmunosupresores. Los primeros resultados de este segundo ensayo los tendremos en menos de un año, probablemente para el verano próximo.
¿Cuándo esperan concluir estos ensayos clínicos?
Los primeros resultados del ensayo con inmunosupresores ya los tenemos y creo que concluirá en uno o dos años. En el segundo caso con este dispositivo de encapsulado, probablemente durará alrededor de dos años. Los primeros pacientes están recibiendo ahora los dispositivos y ya se ha generado algo de información, pero todavía falta un poco más de tiempo. En ambos nos encontramos en una fase I/II combinadas.
“De los primeros pacientes, dos de ellos ya son independientes de la insulina. Uno de ellos lleva más de dos años sin depender de la insulina”
¿Cuándo esperan pasar a la tercera fase de desarrollo clínico?
Para esta fase I/II uno y dos necesitaremos 17 pacientes antes de poder pasar a la fase tres, que básicamente será incluir a más pacientes en el estudio y realizar más estudios más profundos sobre la dosis y la cantidad de células que se implantan. En el primer ensayo tuvimos que hacer un cálculo estimado para adivinar cuántas células habría que trasplantar.
Al tratarse de un ensayo de seguridad, empezamos con la mitad de la dosis que habíamos calculado. La sorpresa fue que en el primer paciente logramos que fuese independiente de la insulina con la mitad de la dosis prevista. Esto muestra lo ignorantes que somos a la hora de hacer estos cálculos. Supongo que estos islotes proceden de cadáveres, de personas mayores que desafortunadamente fallecieron. Pero las células que estamos produciendo son como islotes recién nacidos, están muy sanos y muy robustos. Por tanto, cumplen su función mucho mejor. Esto no es tanto un hecho como una idea que tengo.
¿Y solo sería necesario un trasplante?
Podría ser que solo hiciera falta una sola intervención y podría tal vez haber algún rechazo o que estas células se agotaran al año. Todavía no lo sabemos, pero el objetivo sería un solo trasplante. Aún desconocemos cuánto durarán las células trasplantadas, pero conocemos a partir de trasplantes de órganos que hay pacientes que han estado 20 años sin depender de la insulina. En teoría, estos trasplantes de islotes de Langerhans podrían durar varias décadas.
“Al tratarse de un ensayo de seguridad, empezamos con la mitad de la dosis que habíamos calculado. La sorpresa fue que en el primer paciente logramos que fuese independiente de la insulina con la mitad de la dosis prevista”
¿Cómo es el paso de la Academia, de una institución como Harvard, a una compañía como Vertex?
Yo no soy doctor en medicina, soy investigador científico. Cuando se logra uno de estos hallazgos académicos, se tiene que empezar a aprender cómo utilizar las células de manera que cumpla con los requisitos de seguridad y cómo llevar a cabo un ensayo clínico. Para mí ha sido casi como hacer otra carrera, ha sido muy formativo. En Estados Unidos hay muchas cosas que no funcionan muy bien. Pero también es cierto que existe una cultura de capital riesgo que invierte en el avance tecnológico privado.
En este momento, la ciudad de Boston es como Atenas en la época de los filósofos griegos. Llegan jóvenes de todas partes del mundo que quieren cambiar la historia de la medicina. Cuando yo salgo a cenar con mi mujer, ella me dice que en todas las mesas que nos rodean oye hablar de Crispr, de ADN… Boston no es una ciudad muy grande. Tiene medio millón de habitantes, pero cuenta con 13.000 doctores en áreas biomédicas. En la parada del autobús o en el metro siempre hay alguien hablando de biomedicina. A mí me encanta.
Pensaba ahora en la época de Mozart en Viena, con tantos músicos escribiendo óperas y componiendo. Hay periodos en la historia donde se reúnen esas grandes mentes para lograr grandes avances. Cualquier joven inquieto español que quiera cambiar la historia de la medicina y la biología, que se venga a Boston o a Harvard.
