Gema Maldonado
Quizá, en unos años, la especialización de los oncólogos por tipos de tumor no sea la prioridad para poder abordar cada cáncer de la manera más eficaz posible. Es probable que tampoco el origen del tumor sea clave para el desarrollo de las mejores terapias. El entendimiento de las alteraciones moleculares de cada tumor puede ser la llave que marque el camino hacia las nuevas terapias dirigidas a tumores agnósticos: fármacos para una mutación genética u otro tipo de alteración de las células tumorales que pueden darse por ejemplo en tumores de hígado, de mama o de tiroides, indistintamente.
Ya son una realidad en algunos casos. La segunda de estas terapias para tumores agnósticos en España acaba de comenzar a financiarse. Se trata de entrectinib y se dirige a tumores que presentan fusión NTRK, una alteración muy poco frecuente que puede darse en tumores muy distintos en niños y adultos. La primera fue larotrectinib.
Hay mucho camino por recorrer, pero la investigación basada en vías de desarrollo molecular ya supone “un cambio de paradigma” en la oncología. Así lo ve la Dra. Elena Garralda, oncóloga y directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Instituto de Oncología del Hospital Vall d`Hebron (Barcelona), que explica a iSanidad en qué consiste esta nueva forma de investigación en oncología.
¿Cómo son los estudios que se desarrollan para generar evidencia en fármacos que se dirigen a alteraciones moleculares del tumor independientemente del tipo histológico?
El primer paso es encontrar un biomarcador que nos indica una respuesta importante a un tratamiento. Esos biomarcadores pueden ser frecuentes o no serlo. Cuando tenemos un biomarcador relativamente frecuente, como puede ser HER2, podemos hacer un desarrollo clínico en un tumor como es el cáncer de mama her2+ y probar un fármaco.
“Antes diseñábamos fármacos para un tipo de tumor concreto, ahora no será tan importante dónde se origine como la alteración que tenga”
Pero a medida que vamos entendiendo más la biología de los tumores, vamos encontrando biomarcadores más raros, que van a estar menos prevalentes en la población. Pueden estar en tumores muy prevalentes, como el cáncer de mama o de colon, pero dentro de ese tumor, la prevalencia de ese biomarcador específico puede ser del 0,1%, del 0,5% o del 1%, como mucho. Hacer un ensayo clínico específico en esa patología con ese biomarcador es imposible. Por eso surgen nuevos modelos de desarrollo de ensayos, como es el caso de los ensayos basket o ensayos cesta. Se llaman así porque incluimos pacientes con tumores de muy distinto origen, pero todos tienen una particularidad en común.
Es el caso de los ensayos desarrollados para probar la eficacia de entrectinib, en los que se han incluido unos 200 pacientes con más de 10 tipos tumorales, pero todos tienen la misma alteración concreta: fusión del receptor de tirosina quinasa neurotrófico (NTRK). Esta forma de investigar es diferente porque antes diseñábamos los fármacos para un tumor concreto, ahora no será tan importante la histología de dónde se origine como la alteración que tenga. Estamos ante un cambio radical.
“Surgen nuevos modelos de desarrollo de ensayos, como es el caso de los ensayos basket en los que incluimos pacientes con tumores de muy distinto origen, pero todos tienen una particularidad en común”
¿Cómo cambia la investigación clínica este nuevo tipo de fármacos?
Hemos evolucionado, pasamos de hacer ensayos en cáncer de pulmón a hacer ensayos en cáncer de pulmón HER2+ y, ahora, ya hacer ensayos de tumores her2+ independientemente de dónde esté el tumor. Esto conlleva muchos retos a distintos niveles: en cuanto a regulación y aprobación de fármacos, pero también dentro de la logística de los hospitales.
A veces, los propios patólogos están divididos tren los que hacen cáncer de mama, los que se encargan de cáncer de pulmón, etc. Surge la necesidad de contar con patólogos, oncólogos y otros profesionales que estén especializados en vías de desarrollo molecular más que en un tipo de tumor concreto. Por tanto, requiere mucha colaboración entre distintos especialistas para identificar a estos pacientes y para tratarlos. Y esto es un reto.
“Si conseguimos entender el perfil molecular del cáncer vamos a poder poner un tratamiento eficaz, independientemente de dónde venga el tumor”
¿Hasta qué fase se llega con este tipo de ensayo cesta?
Los ensayos basket son todos fases dos porque, normalmente, el objetivo principal es la eficacia, la tasa de respuesta. Pero hay parámetros de eficacia que vienen muy marcados por la histología del tumor y en este tipo de ensayos tenemos tumores de muy distinta histología. Por ejemplo, la supervivencia global general no es lo mismo en un cáncer de colon que en un cáncer de páncreas. Esto se mide como objetivo secundario en el ensayo cesta, pero la manera más objetiva de ver la eficacia del tratamiento que probamos en estos casos es si disminuye el tamaño del tumor. Esta disminución es la tasa de respuesta y es un objetivo habitual de los ensayos de fase dos. A nivel metodológico, en los ensayos cesta se marca un porcentaje de disminución del tamaño de los tumores.
¿La investigación oncológica irá en esta línea?
La investigación oncológica va a seguir sin duda esta modalidad, tanto en el diseño de ensayos como en el concepto. Estamos ante un cambio conceptual, en el que, si conseguimos entender el perfil molecular del tumor, vamos a poder poner un tratamiento eficaz, independientemente de dónde venga el tumor. Pero hasta ahora es difícil porque hay pocas vulnerabilidades conocidas. Quizá un gen, una alteración dan buena respuesta al tratamiento.
“La investigación oncológica va a seguir sin duda esta modalidad, tanto en el diseño de ensayos como en el concepto”
A medida que vayamos teniendo más conocimiento y tengamos más herramientas para entender el perfil molecular, podremos pensar en combinaciones de fármacos. Su perfil molecular será su identidad y la clave del tratamiento que tengamos que dar. Es un cambio de paradigma.
Si, en teoría, la fusión NTRK puede estar presente en cualquier tumor, ¿hay potencialmente muchos pacientes no identificados que se pudieran beneficiar de los fármacos que se dirigen a esta alteración?
Cada paciente es valioso. Es un marcador que tiene muy poca prevalencia, es un 0,1% en cáncer de pulmón. Seguro que hay pacientes que en este momento tienen esta alteración molecular y no se están beneficiando. Pero cada paciente que se identifica para mi es un éxito.
