Victoria Guillén
Investigadores del Laboratorio de Inmuno-regulación del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Iisgm) han desarrollado un tratamiento único en el mundo basado en una terapia celular con células thyTreg para prevenir el rechazo inmunológico y prolongar de forma indefinida la supervivencia del órgano trasplantado. “Actualmente, los inmunosupresores son la única alternativa terapéutica para el tratamiento de muchos procesos autoinmunes y, a pesar de sus efectos secundarios, estos fármacos siguen siendo tratamientos que salvan vidas y limitan las consecuencias de muchas enfermedades graves”, indica el Dr. Rafael Correa Rocha, jefe del Laboratorio de Inmuno-regulación del Iisgm, en una entrevista con iSanidad.
Sin embargo, indica que necesario desarrollar nuevas alternativas terapéuticas que consigan restablecer la tolerancia o equilibrio inmunológico sin la toxicidad asociada a estos fármacos y “la terapia con células Treg es, en este momento, la estrategia más prometedora”, añade.
Hasta la fecha, se han tratado con éxito a ocho bebés trasplantados de corazón, y los resultados preliminares apuntan a que una única administración de esta terapia es capaz de restablecer el equilibrio inmunológico y podría prevenir el rechazo agudo del órgano en estos niños.
“Las Treg son el principal mecanismo que tiene el organismo para preservar la tolerancia y la correcta homeostasis inmunológica”
¿En qué consiste esta nueva terapia con células thyTreg?
Las células T reguladoras o Treg son un subtipo de células del sistema inmunológico que tienen como misión mantener el correcto equilibrio inmunológico y regular o suprimir las respuestas excesivas o indeseadas del sistema inmune. Estas respuestas de hiper-activación inmune pueden provocar procesos inflamatorios que desencadenan diversas patologías como el rechazo a trasplantes, las enfermedades autoinmunes, alergias o algunas enfermedades neurodegenerativas. Las Treg son, por tanto, el principal mecanismo que tiene el organismo para preservar la tolerancia y la correcta homeostasis inmunológica.
Estas células se encuentran patrullando por el organismo, principalmente en las mucosas, ganglios linfáticos y la sangre periférica, y su papel regulador ha despertado un gran interés para el desarrollo de terapias celulares con Treg que puedan prevenir o curar estas patologías asociadas a procesos de hiper-activación inmunológica.
Las thyTreg (Treg obtenidas a partir de tejido tímico) son un tipo muy particular de células Treg desarrolladas de forma pionera en nuestro Laboratorio de Inmuno-regulación del IISGM que, en vez de obtenerse de la fuente habitual, que es la sangre periférica, las obtenemos a partir de un tejido que se desecha en el transcurso de las cirugías cardiacas infantiles.
Este tejido tímico es donde se producen las células Treg y nuestras investigaciones han demostrado que es una fuente idónea para el desarrollo de terapias con células Treg, al contener cantidades masivas y muy superiores de Tregs a las que se consiguen en la sangre. Además de la gran cantidad que obtenemos, las características de las thyTreg y su funcionalidad, son muy superiores a las de células Treg obtenidas de otras fuentes como la sangre, dado su estado poco diferenciado al obtenerse nada más producirse en el timo.
“Nuestro ensayo clínico es el primero en el mundo en tratar a niños trasplantados con una terapia celular, y el primero en emplear en humanos estas thyTreg obtenidas de tejido tímico”
Este desarrollo pionero lo hemos querido trasladar a los pacientes desarrollando una terapia con células thyTreg para evitar el rechazo inmunológico en bebés trasplantados de corazón. Nuestro ensayo clínico ha sido el primero en el mundo en tratar a niños trasplantados con una terapia celular, y el primero en emplear en humanos estas thyTreg obtenidas de tejido tímico.
¿Cuáles son sus principales beneficios respecto al uso de inmunosupresores?
El uso de inmunosupresores ha hecho posible los trasplantes y es la única alternativa terapéutica para el tratamiento de muchos procesos autoinmunes. Sin embargo, su eficacia no es del 100% y además actúan de forma pleitrópica sobre todo el sistema inmunológico. Es decir, inhiben tanto las respuestas responsables de estas patologías como las respuestas beneficiosas inmunológicas que nos protegen. El resultado es que estos inmunosupresores debilitan de forma generalizada las defensas del paciente y su uso crónico aumenta la incidencia de infecciones, cáncer o procesos autoinmunes.
La diferencia de nuestro abordaje con respecto a las terapias que emplean fármacos químicos es que empleamos células vivas, que son mucho más eficaces en su papel inmunoregulador, y actúan sólo donde y cuando deben actuar, sin comprometer la capacidad defensiva de nuestro sistema inmunológico. De forma natural, en los individuos sanos estas Treg son capaces de mantener el correcto equilibrio inmunológico previniendo los procesos autoinmunes, las alergias o la hiper-activación inmune sin comprometer con ello la inmunidad frente a patógenos o células tumorales. Por tanto, gobernar o modular mediante terapias celulares la capacidad tolerogénica de estas células proporcionaría muchas ventajas frente a los tratamientos inmunosupresores.
“Los inmunosupresores debilitan de forma generalizada las defensas del paciente y su uso crónico aumenta la incidencia de infecciones, cáncer o procesos autoinmunes”
Actualmente, ¿Qué toxicidades y efecto secundarios derivados de los inmunosupresores experimentan los pacientes trasplantados?
El efecto generalizado sobre el sistema inmune de los fármacos inmunosupresores hace que los pacientes trasplantados sean más susceptibles y propensos a padecer infecciones que tienen más riesgo de complicarse, ya que la capacidad inmunológica de estos pacientes esta mermada por los fármacos. A medio y largo plazo, el uso crónico de los inmunosupresores puede aumentar la incidencia de cáncer por la capacidad disminuida del sistema inmunológico de controlar a las células tumorales. Y finalmente la presión ejercida por estos fármacos sobre las células inmunológicas puede también desencadenar procesos de desregulación que, de forma paradójica, aumenten la incidencia de respuestas indeseadas del sistema inmune frente a tejidos y células propias desencadenando los procesos autoinmunes.
Además, hay otra serie de efectos secundarios no relacionados con la capacidad inmunológica que la toxicidad de estos fármacos puede producir a causa de un uso crónico. El efecto negativo de los fármacos supresores sobre el sistema inmunológico puede ser especialmente marcado en los pacientes pediátricos. La infancia es un periodo crítico en el que el sistema inmune de los bebés debe madurar y generar la mayor parte de células inmunes que nos protegerán durante el resto de la vida. De hecho, el timo, órgano donde se producen los linfocitos T y las células Treg sólo es funcional durante la infancia. Por tanto, el uso crónico o excesivo de inmunosupresores en este periodo de la infancia podría también afectar a la correcta maduración y constitución del sistema inmunológico.
Hay que indicar que a día de hoy estos fármacos inmunosupresores son la única alternativa disponible para evitar el rechazo inmunológico y como tratamiento de los procesos autoinmunes.
“A pesar de los efectos secundarios, los inmunosupresores siguen siendo tratamientos que salvan vidas y limitan las consecuencias de muchas enfermedades graves”
Por tanto, a pesar de estos efectos secundarios siguen siendo tratamientos que salvan vidas y limitan las consecuencias de muchas enfermedades graves. Sin embargo, es necesario y existe un gran interés en desarrollar nuevas alternativas terapéuticas que consigan restablecer la tolerancia o equilibrio inmunológico sin la toxicidad asociada a estos fármacos, y la terapia con células Treg es, en este momento, la estrategia más prometedora.
La muestra todavía es pequeña. ¿Cuál es el mínimo que se marcan para corroborar esta hipótesis inicial?
Nuestra hipótesis en este primer ensayo piloto era confirmar la factibilidad y seguridad de esta estrategia consistente en una terapia celular con thyTreg autólogas. Tras haber administrado ya la terapia a ocho bebés la seguridad ha sido confirmada, ya que no se ha producido ningún evento adverso asociado directamente al uso de las thyTreg. Nuestro segundo objetivo con el ensayo era establecer si la terapia con thyTreg era capaz de preservar la reserva de células Treg en los pacientes a pesar de seguir recibiendo terapia inmunosupresora. Este objetivo se ha conseguido en la primera paciente tratado y esperamos completar los dos años de seguimiento en los 10 pacientes previstos para este primer ensayo para obtener las primeras conclusiones en cuanto a la eficacia de la terapia en conseguir este objetivo.
A pesar de que ninguno de los 8 bebés que han recibido las thyTreg ha experimentado ningún episodio de rechazo hasta la fecha, es difícil demostrar que nuestra terapia protege frente al rechazo agudo. Ello requeriría un tamaño muestral muy grande, que dado el bajo número de trasplantes de corazón pediátricos que se realizan en el mundo (en torno de 400 al año, unos 35 en España) sería inalcanzable o se necesitaría la participación de muchos centros a nivel mundial.
“Las principales asociaciones de pacientes trasplantados de España han acogido con entusiasmo este avance y las potenciales expectativas futuras que abre para aumentar la supervivencia del órgano trasplantado y reducir las dosis de inmunosupresores”
Sin embargo, para nosotros el mantener una reserva adecuada de Treg sería un resultado excelente ya que hay evidencia suficiente de que ello favorecería la tolerancia y que reduciría el riesgo de rechazo.
¿Se han interesado ya de otros centros por aplicar esta terapia?
Si, varios hospitales de España se han interesado por la terapia y actualmente estamos estableciendo colaboraciones para, de confirmarse los beneficios de la terapia thyTreg en el primer ensayo en curso, trasladar este avance a otros centros. Además, el interés no proviene sólo de la indicación de niños trasplantados de corazón, sino también en trasplantados de pulmón o un uso alogénico en pacientes tanto pediátricos como adultos que reciben un trasplante. Las principales asociaciones de pacientes trasplantados de España han acogido con entusiasmo este avance y las potenciales expectativas futuras que abre para aumentar la supervivencia del órgano trasplantado y reducir las dosis de inmunosupresores.
“La infancia es un periodo crítico en el que el sistema inmune de los bebés debe madurar y generar la mayor parte de células inmunes que nos protegerán durante el resto de la vida”
¿Cuáles son las próximas líneas de investigación?
En primer lugar, queremos iniciar un nuevo ensayo en aquellos niños en los que la terapia thyTreg consigue mantener un adecuado nivel de tolerancia. En estos pacientes iniciaremos una bajada progresiva en las dosis de inmunosupresores, monitorizando de forma exhaustiva al paciente para garantizar su seguridad. El objetivo es demostrar que la terapia thyTreg combinada con bajas dosis de inmunosupresores pueden mantener al paciente libre de rechazo con una clara reducción de los efectos secundarios y la toxicidad asociada a los fármacos.
Otra línea en la que hemos hecho un gran avance es en el uso alogénico de las thyTreg, dado que podemos disponer de miles de dosis terapéuticas a partir del tejido tímico que se descarta de forma rutinaria en los cirugías cardiacas infantiles, queremos explorar el uso de estas células en pacientes distintos del de procedencia, como niños trasplantados con otros órganos, donde no es necesaria la timectomía, o en adultos trasplantados o con enfermedades autoinmunes, donde el timo no está disponible al ser un tejido que involuciona con la edad.
