Nieves Sebastián Mongares
El microambiente tumoral juega un papel crucial en la progresión del cáncer. Este está compuesto por células cancerosas, necróticas, estromales e inmunes que interactúan para promover o inhibir su crecimiento. Así, aumentar el conocimiento sobre su funcionamiento es clave avanzar en el uso de la inmunoterapia en diferentes neoplasias.
En este sentido, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en el marco de los CNIO Frontiers Meeting celebra esta semana las jornadas ‘Frontiers in Immunomodulation and Cancer Therapy’. En ellas, líderes en investigación nacionales e internacionales exponen los últimos hallazgos sobre la inmunoterapia en cáncer. Durante la primera jornada de este congreso, varios expertos expusieron algunas de las líneas de investigación abiertas en torno al microambiente tumoral.
CCL2 en cáncer de vejiga
El cáncer de vejiga, según los datos recogidos por el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC) en Globocan en 2022 es el noveno más diagnosticado del mundo. En esta neoplasia, la inmunoterapia tiene una larga historia, pero la investigación presentada por Víctor Manuel García Martínez, del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) abordó el papel del microambiente tumoral en cáncer de vejiga.
Así, se ha observado que las células de carcinoma de vejiga (BLCA) producen altos niveles de una quimiocina denominada CCL2, lo cual se ha detectado en la orina de pacientes con enfermedad metastásica. En este sentido, se ha visto una relación entre altos niveles de CCL2 y una mayor supervivencia global, aunque, con los datos de los que se dispone hasta el momento, parece que su efecto en la inmunidad es limitado. Y es que, los estudios con modelos KO o knockout, en los que los ratones son modificados genéticamente para conocer el funcionamiento de un gen concreto, han mostrado que la ausencia de CCL2 no afecta directamente al sistema inmunitario.
Cáncer de pulmón y macrófagos
Eduardo Garvín, investigador en el CNIO, expuso que los macrófagos residentes del tejido (TRMs) desempeñan un papel muy importante en la inmunosupresión en etapas tempranas del cáncer de pulmón no microcítico. Además, otro de los datos que aportó fue que, según progresa el tumor, los monticos derivados de macrófagos (Mo-macs) y las células T contribuyen también a esta progresión. En este sentido, Garvín indicó que existe una hipótesis de que los TRMs fomentan la conversión de fibroblastos en células del estroma asociadas al tumor, lo cual contribuye a la inmunosupresión local y, por ende, al avance del tumor.
En este sentido, estudios recientes en ratones han analizado cómo estos TRMs orquestan la activación temprana y, además, que su actividad varía en función de los fenotipos.
Heterogeneidad de los macrófagos
Los macrófagos tienen múltiples efectos fenotípicos causado por la acción de un solo gen o par de genes, lo que se denomina como que juegan un papel pleiotrópico en la progresión tumoral. Aquí, cabe distinguir entre dos linajes principales de macrófagos: los embrionarios y los derivados de monocitos en la vida adulta, heterogeneidad que se refleja en la contribución al microambiente tumoral que se desarrolla en diferentes fases del cáncer.
En este sentido, la exposición de Florent Ginhoux, del Instituto de Investigación de Villejuif, en Francia, abordó cómo los macrófagos de origen embrionario tienden a acumularse en la periferia de tumores avanzados, mientras que, por otra parte, aquellos derivados de monocitos tienen un papel más activo en el interior del tumor. Siguiendo este hilo, Ginhoux señaló que existen mapeos genéticos que sugieren que la influencia de los macrófagos en el tumor cambia a lo largo del tiempo, con diferentes patrones de marcaje. Esto se ha observado en modelos ortotópicos, es decir, aquellos en los que se implantan las células tumorales directamente en el órgano de origen, lo que permite la interacción entre estas células y los tejidos adyacentes.
Vía RANK en cáncer de mama
Eva González Suárez, investigadora del CNIO, habló del papel que puede jugar denosumab, inhibidor de la vía RANK ya autorizado para otras patologías como la osteoporosis en cáncer de mama. Así, puso el foco en que este tratamiento ha mostrado potencial par prevenir el cáncer de mama en ensayos clínicos en mujeres con alto riesgo, aunque todavía está por ver su eficacia en el tratamiento.
La eficacia en el tratamiento es una línea de investigación abierta que se está explorando en estudios preclínicos, que sugieren que la inhibición de la vía RANK podría reducir la plasticidad tumoral retrasando la progresión del tumor y limitando las metástasis. Asimismo, los datos sugieren que la depleción de macrófagos que expresan RANK parece retrasar la implantación del tumor y alterar la respuesta inmunitaria en ratones.
Combinaciones con lurbinectedina
Desde la unidad de investigación con el Hospital 12 de octubre, del CNIO, H12O-CNIO, Joan Salvador Russo habló de que en cáncer de células pequeñas la lurbinectedina junto a atezolizumab, inmunoterapia anti-PDL1, ha mostrado un efecto sinérgico para mejorar la respuesta inmunológica. Sin embargo, se ha observado que, aunque los pacientes con esta neoplasia suelen responder a esta combinación, hay una alta tasa de recaídas. Por este motivo, los resultados del estudio llaman a explorar nuevas combinaciones terapéuticas de lurbinectedina con inmunoterapia para evitar las recidivas.
Así, los datos que emanan de esta investigación reflejan que la remodelación del microambiente tumoral por lurbinectedina y anti-PD-L1 podría resultar en un influjo de células T CD8+, aumentando la presencia de células inmunitarias, y al mismo tiempo en un eflujo de macrófagos que podría reducir las señales inmunosupresoras que favorecen el crecimiento del tumor.
Granulación en la metástasis
La premetastásis está relacionada con las condiciones sistémicas inducidas por el tumor, las cuales preparan a ciertos órganos para la implantación de estas metástasis. Así, desde el The Francis Crick Institute de Londres, Ilaria Malanchi, explicó que en modelos de cáncer de mama se ha observado que los neutrófilos activados por el tumor presentan una sobreexposición de la enzima UPP1, lo que parece aportarles ventajas regenerativas que favorecen la progresión de la metástasis en órganos como el intestino.
Así, los datos sugieren que la activación de UPP1 es clave durante todo este proceso, y que los cambios inducidos en los tejidos pueden facilitar el crecimiento metastásico.
