Nieves Sebastián Mongares
Los anticuerpos biespecíficos se postulan como una opción prometedora cada vez en más tipos de cáncer. Un artículo de la revista Nature publicaba un artículo analizando la relevancia actual y futura de este tratamiento, destacando que “el desarrollo de estas moléculas ha despertado un interés sustancial en la última década y, a finales de 2023, se habían aprobado 14 anticuerpos biespecíficos: 11 para el tratamiento del cáncer y 3 para indicaciones no oncológicas”.
Actualmente, los anticuerpos biespecíficos han mostrado más impacto en enfermedades hematológicas, especialmente en mieloma múltiple. Pero hay estudios en marcha testando su potencial en tumores sólidos.
Impacto en oncohematología
El Dr. Albert Oriol Rocafiguera, presidente del Consejo de Programa Español de Tratamientos en Hematología (Pethema) de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia ( ) “los biespecíficos, para funcionar bien, necesitan dos cosas: que la célula tumoral tenga una buena diana donde atacar y que, como activan los linfocitos propios contra el tumor, estos sean funcionales”. El especialista apunta que este mecanismo de acción empezó a testarse en 2017-2018 y, desde entonces, ha mostrado resultados prometedores en diferentes neoplasias.
Una de las características de este mecanismo de acción, expone el Dr. Oriol es que “al usarse tanto como fármaco único como en combinaciones en patologías como el mieloma múltiple (MM), que generan muchas resistencias, los resultados son mejores que con cualquier otro tratamiento obtenido hasta el momento”. En cuanto a su evolución, el Dr. Oriol indica que ha sido notable a nivel tecnológico. “Se ha ajustado el biespecífico para que tenga una vida media lo suficientemente larga, que llegue adecuadamente a la médula ósea y active eficazmente el linfocito”.
Precisamente, como especifica el hematólogo, “en el mieloma múltiple han demostrado mucha eficacia porque la diana que se usa es una molécula presente en la célula del MM contra la que dirigimos el biespecífico y este libera muy bien en la médula ósea”. Igual que en este caso funciona muy bien, el Dr. Oriol agrega que “en los linfomas, muchas veces los tumores no están bien irrigados, la circulación sanguínea llega mal y, aunque los biespecíficos sean muy efectivos, penetran poco en el tumor”. Por último, en leucemias, señala que “en algunos tipos funciona muy bien, pero en otros no hay una buena diana donde atacar”.
Los biespecíficos han mostrado muy buena respuesta en mieloma múltiple porque la diana hacia la que se dirige deja a la enfermedad pocas posibilidades de escape
Volviendo al mieloma múltiple, señala que el principal motivo de su buen funcionamiento es que “el biespecífico llega a la célula tumoral, donde hay una diana, que es BCMA (antígeno de maduración de células B) y la célula del MM tiene pocos recursos para dejar de expresar BCMA o para responder a ella, lo que deja a la enfermedad pocas posibilidades de escape”. Contar con esta opción ha sido de gran ayuda para los hematólogos, ya que el tratamiento del MM es complejo, lo que requiere de la combinación de diferentes mecanismos de acción y, dado que es una enfermedad en la que hay muchas recaídas, disponer de nuevas opciones que esquiven estas resistencias, supone una nueva esperanza para los pacientes.
El Dr. Oriol destaca que “de los biespecíficos con los que se comenzó ya hay un seguimiento a largo plazo”. Este explica que este mecanismo de acción se administró en pacientes con muy mal pronóstico y que los datos reflejan que se logran respuestas profundas y duraderas. “Esto no significa que no haya recaídas con los biespecíficos, pero sí que se producen menos y, en pacientes con muy pocas opciones, el uso de biespecíficos les permite estar en buen estado mucho tiempo”. Asimismo, el experto destaca que esta opción permite descansar de otros fármacos, mejorando la calidad de vida.
Los datos a largo plazo reflejan que, aunque no se eliminan las recaídas, sí que se producen en menor medida
Ahora, con los resultados de los que se dispone, se están testando nuevas fórmulas, adelantando su uso para evitar administrarlo en un paciente muy tratado. También se está testando su uso como monoterapia o en combinaciones, aunque estas últimas puedan generar más toxicidad. “Cuando la toxicidad de un fármaco y la de su combinación tienen el mismo objetivo, puede haber un problema ya que, si un fármaco reduce los neutrófilos y el otro también, los niveles de estos pueden bajar considerablemente y la eficacia de la combinación puede perderse por este motivo”, advierte el Dr. Oriol. No obstante, para explorar las diferentes vías y ver cuáles pueden ser las estrategias más adecuadas, se están evaluando las combinaciones tanto de biespecíficos como de estos con otros mecanismo de acción. “En un par de años lo sabremos, ya que los ensayos están en curso y responderemos a la pregunta de si vale la pena combinarlo y asumir el coste tóxico”, plantea el experto.
Asimismo, el Dr. Oriol remarca que hay ensayos clínicos con biespecíficos con estrategias innovadoras. Por ejemplo, dar una parte intensiva del tratamiento y otra de mantenimiento; que el tratamiento sea finito en el tiempo o hacer tratamientos intermitentes permitiendo que los linfocitos se recuperen. “Otra opción de gran interés es, en pacientes con mieloma múltiple de buen pronóstico que ya responden bien a la terapia combinada actual, añadir biespecíficos a dosis muy pequeñas o espaciadas para rematar el mieloma con la esperanza de alcanzar una cura y suspender el tratamiento combinado”, precisa el Dr. Oriol.
Tumores sólidos
En el caso de los tumores sólidos, como explica el Dr. Rodrigo Sánchez Bayona, secretario científico de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y oncólogo médico del Hospital 12 de Octubre de Madrid, “los anticuerpos biespecíficos han ganado relevancia como una prometedora clase de inmunoterapias contra el cáncer, incluyendo tumores sólidos, que han sido tradicionalmente más difíciles de tratar con terapias dirigidas al sistema inmune”. Esto, como precisa el oncólogo, radica en que “a diferencia de los anticuerpos monoclonales convencionales, los anticuerpos biespecíficos pueden unirse a dos objetivos diferentes simultáneamente. Esto permite una mayor precisión en la destrucción de células tumorales y una activación más eficiente del sistema inmune”.
Respecto a las neoplasias que podrían beneficiarse de esta alternativa terapéutica el Dr. Bayona indica que su uso se está evaluando en ensayos clínicos en tumores como mama, pulmón, ovario y gastrointestinales. “Estos tumores suelen ser más heterogéneos y resistentes a las terapias estándar, lo que ha hecho que los anticuerpos biespecíficos emerjan como una estrategia novedosa para mejorar los resultados, en particular cuando el tumor expresa múltiples blancos relevantes para la terapia”, concreta. Por otra parte, el especialista apunta que, por el momento, el mayor potencial aplica a marcadores como HER2, que se encuentra en cáncer de mama y gástrico, o EGFR en cáncer de pulmón. Por este motivo, el Dr. Bayona desarrolla que “los anticuerpos biespecíficos diseñados para activar células T y redirigirlas hacia los tumores están generando gran interés, ya que pueden superar algunos de los mecanismos de escape que emplean las células en los tumores sólidos”.
El mecanismo de acción de los biespecíficos permiten superar algunas de las vías de escape que emplean las células en tumores sólidos
También en tumores sólidos se están testando diferentes combinaciones que incluyen biespecíficos. Así, el Dr. Bayona explica que “los estudios que los combinan con terapias como los inhibidores de puntos de control inmunitarios (PD-1 o PD-L1) o quimioterapia están avanzando rápidamente” y es que el facultativo detalla que el razonamiento detrás de estos usos combinados reside en “aprovechar mecanismos de acción complementarios para aumentar la eficacia terapéutica”. Uno de los ejemplos que pone el especialista al respecto es que combinando biespecíficos con inhibidores del punto de control se busca potenciar la capacidad del sistema inmune al mismo tiempo que se contrarresta la inmunosupresión del microambiente tumoral para atacar al tumor. En este sentido resalta que “los estudios iniciales han mostrado sinergias prometedoras, aunque queda trabajo por hacer para optimizar las dosis y minimizar la toxicidad”.
En cuanto a las nuevas estrategias que se están explorando, el Dr. Bayona destaca “líneas de investigación activas en fases preclínicas y tempranas en las que los biespecíficos no sólo activan las células T sino también las natural killer, lo que podría ofrecer una doble activación del sistema inmune”. Por otra parte, se refiere a un enfoque innovadora en el desarrollo de biespecíficos “que se dirigen simultáneamente a componentes del microambiente tumoral como los fibroblastos asociados al cáncer y los y los vasos sanguíneos”. Con todo esto, el oncólogo señala que los estudios en modelos animales están presentando resultados alentadores que se espera que en los próximos años puedan pasar a fase de ensayos clínicos.
Los triespecíficos, en el punto de mira
Uno de los siguientes pasos en investigación en oncología se dirige al desarrollo de triespecíficos, es decir, atacar cada vez a más dianas para tratar de aumentar la eficacia. “La idea de los triespecíficos es que, al escapar la célula del efecto del biespecífico al ocultar la molécula diana, las células tumorales aprenden a sobrevivir ocultando esta molécula y el biespecífico deja de ser eficaz; combinando dos biespecíficos dirigidos a diferentes dianas, aunque la célula tumoral puede ocultar una molécula, le resulta más difícil adaptarse para ocultar dos”, detalla el Dr. Oriol. Esta estrategia, como explica el presidente de Pethema, puede ser especialmente útil para pacientes con mayor carga tumoral y plasmacitomas. “En lugar de usar la farmacología tradicional, se enfoca más en la arquitectura de la molécula”, agrega el Dr. Oriol. Aunque por el momento son fármacos muy nuevos, el experto explica que es una vía de estudio con la que se ha logrado rescatar a pacientes que eran refractarios a un biespecífico, lo que refleja su gran potencial.
Las investigación sobre triespecíficos apunta que estos evitarán que las células tumorales desarrollen mecanismos de supervivencia y oculten las dianas a las que se pueden dirigir estos tratamientos
Para el Dr. Bayona “los anticuerpos triespecíficos son el siguiente paso evolutivo en las terapias inmunooncológicas”. El oncólogo coincide con el Dr. Oriol en que su mecanismo de acción, al permitir unirse a tres blancos distintos, podría aportar eficacia y precisión en el tratamiento de diferentes tumores sólidos como el cáncer de mama y pulmón, aunque, por el momento, los estudios se encuentran en fases muy tempranas. Uno de los retos, apunta el Dr. Bayona, “es diseñar triespecíficos que mantengan un buen perfil de seguridad y reduzcan los efectos secundarios que podrían surgir debido a la complejidad de su mecanismo de acción”.
Desafíos en la práctica clínica
Con dos biespecíficos disponibles en España en oncohematología y lo que está por venir en tumores sólidos, los expertos enumeran los retos pendientes. Ambos coinciden en que, dado lo novedoso de su mecanismo de acción, es esencial la formación a los médicos sobre su manejo y los posibles problemas que pueden aparecer durante el tratamiento. En palabras del Dr. Oriol “estos facilitan mucho las infecciones y pueden causar inmunosupresión significativa”. El hematólogo pone el foco en que algunos de estos ensayos se desarrollaron durante la pandemia y en este periodo hubo interrupciones del tratamiento y efectos adversos graves, por lo que hubo que aprender a usarlos a gran velocidad.
El Dr. Bayona se muestra de acuerdo en este punto considerando que “al se los biespecíficos terapias altamente especializadas, los oncólogos deben recibir formación continua sobre su mecanismo de acción, perfiles de seguridad y criterios de selección de pacientes”.
En cuanto a los retos con los biespecíficos destacan la necesidad de explorar nuevas vías para maximizar su rendimiento y mejorar la formación de los médicos para evitar complicaciones en su manejo
Para el Dr. Oriol, “con dos biespecíficos aprobados para su uso en España, es necesario continuar con los ensayos clínicos para maximizar su rendimiento”. Con esto, el hematólogo indica que “el uso de los biespecíficos cambiará en los próximos años, ya que son fármacos tan eficaces que se planteará ajustar el tiempo de tratamiento y otros aspectos; esto permitirá tratamientos más eficaces, que mantengan la calidad de vida del paciente y tengan menos efectos adversos”.
En tumores sólidos, el Dr. Bayona señala que “La identificación de biomarcadores será crucial para predecir la respuesta a estos tratamientos, por lo que los oncólogos también necesitarán una comprensión profunda de las pruebas diagnósticas moleculares”. “Además, el manejo de las posibles toxicidades, como el síndrome de liberación de citoquinas, será un aspecto clave de la capacitación clínica”, concluye el oncólogo.
